次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1代谢替莫唑胺以激活AMPK从而驱动胶质母细胞瘤的化疗耐药

替莫唑胺（TMZ）是胶质母细胞瘤（GBM）患者的标准治疗药物。然而，由于GBM细胞的化疗耐药，TMZ的疗效有限，且其耐药机制尚未充分阐明。在此，我们证明TMZ衍生的5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AICA）在GBM细胞中转化为AICA核糖-5-磷酸（AICAR）。该转化由次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT1）催化，HPRT1在人GBM中高表达。作为AMP激活蛋白激酶（AMPK）的真正激活剂，TMZ衍生的AICAR激活AMPK，使核糖核苷酸还原酶（RNR）催化亚基RRM1的第52位苏氨酸（T52）磷酸化，导致RNR激活并增加dNTPs的生成，以支持TMZ诱导的DNA损伤修复。表达RRM1 T52A、通过遗传手段阻断HPRT1介导的AICAR生成，或给予临床已批准的HPRT1抑制剂6-巯基嘌呤（6-MP），均可阻断TMZ诱导的AMPK激活，并使小鼠脑肿瘤细胞对TMZ治疗敏感。此外，HPRT1表达水平与接受TMZ治疗的GBM患者的不良预后呈正相关。这些结果揭示了TMZ在GBM治疗中导致化疗耐药的关键双功能作用。我们的发现强调了联合使用临床可获得的6-MP以克服TMZ耐药并改善GBM治疗的潜力。