PRMT1介导的PHGDH精氨酸甲基化促进丝氨酸合成并代表肝细胞癌的治疗脆弱性

丝氨酸合成对肿瘤生长和生存至关重要，但其在癌症中的调控机制仍不清楚。在这里，我们利用整合代谢组学和转录组学分析，展示了代谢物和转录谱之间的异质性。具体而言，肝细胞癌（HCC）组织中丝氨酸水平升高，而丝氨酸生物合成途径中第一个限速酶磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的表达显著下调。有趣的是，丝氨酸水平升高是由于蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）介导的PHGDH在精氨酸236位点的甲基化增强了PHGDH催化活性所致。PRMT1介导的PHGDH甲基化和激活增强丝氨酸合成，改善氧化应激，并在体外和体内促进HCC生长。此外，PRMT1介导的PHGDH甲基化与人类HCC组织中PHGDH过度激活和丝氨酸积累相关，并可预测HCC患者的不良预后。值得注意的是，用TAT标记的非甲基化肽阻断PHGDH甲基化可抑制丝氨酸合成，并在HCC患者来源异种移植（PDX）模型和皮下HCC细胞来源异种移植模型中抑制HCC生长。总体而言，我们的发现揭示了PHGDH活性和丝氨酸合成的调控机制，并提示PHGDH甲基化是HCC的潜在治疗脆弱性。