射血分数保留的心力衰竭中的p53依赖性线粒体代偿

背景：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占心力衰竭患者的50%。临床上，HFpEF的患病率表现出年龄和性别偏向。尽管大多数HFpEF患者为老年人，但也出现了年轻患者。迫切需要更好地了解其潜在的致病机制。在此，我们旨在确定衰老在HFpEF发病机制中的作用。方法与结果：使用HFpEF饮食方案（高脂饮食+NG-硝基-L-精氨酸甲基酯盐酸盐）在野生型和端粒酶RNA敲除小鼠（第二代和第三代端粒酶RNA组分敲除）中诱导HFpEF，这是一种衰老小鼠模型。首先，雄性和雌性动物均同等程度地发展出HFpEF。其次，在所有HFpEF动物中，心脏壁增厚先于舒张功能障碍出现。第三，与野生型（8周）相比，第二代端粒酶RNA组分敲除（6周）和第三代端粒酶RNA组分敲除（4周）小鼠观察到HFpEF发病加速。第四，我们证明线粒体呼吸从代偿状态（基础呼吸正常但最大呼吸能力丧失）转变为功能障碍（基础呼吸和最大呼吸能力均丧失），并且这种转变以p53剂量依赖的方式进行。最后，使用心肌特异性p53敲除动物，我们证明p53激活的丧失延迟了HFpEF的发展。结论：在此我们证明p53激活在HFpEF的发病机制中发挥作用。我们显示，端粒缩短的动物表现出基础水平的p53激活，线粒体上调mtDNA编码的基因以代偿被阻断的线粒体生物发生，并且心肌p53的缺失延迟了高脂饮食+NG-硝基-L-精氨酸甲基酯盐酸盐攻击的小鼠模型中HFpEF的发病。