丙酮酸激酶M2通过磷酸化RAC1保护心脏免受压力超负荷诱导的心力衰竭

背景：由持续压力超负荷引起的心力衰竭仍然是一个主要的公共卫生问题。PKM（丙酮酸激酶M）作为糖酵解的限速酶。PKM2（丙酮酸激酶M2）是PKM的选择性剪接产物，在各种生物过程和疾病中发挥复杂作用。然而，PKM2在心力衰竭发展中的作用仍然未知。方法和结果：通过将floxed Pkm2小鼠与α-MHC（肌球蛋白重链）-Cre转基因小鼠杂交，生成心肌细胞特异性Pkm2敲除小鼠，并通过注射腺相关病毒血清型9系统建立心脏特异性Pkm2过表达小鼠。结果表明，心肌细胞特异性Pkm2缺失导致压力超负荷下心脏功能显著恶化，而Pkm2过表达减轻了横向主动脉缩窄诱导的心脏肥大并改善了心脏功能。机制上，我们证明PKM2作为蛋白激酶而不是丙酮酸激酶，通过磷酸化RAC1（rho家族，小GTP结合蛋白）抑制RAC1-MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路的激活。此外，通过NSC23766（一种特异性RAC1抑制剂）阻断RAC1，减轻了Pkm2缺陷小鼠在横向主动脉缩窄后的病理性心脏重塑。结论：这项研究揭示了PKM2减轻了超负荷诱导的病理性心脏肥大和心力衰竭，为心肌病的预防和治疗提供了一个有吸引力的靶点。