血管周围纤维化由CD4+ T细胞中的KLF10-IL-9信号轴介导

背景：血管周围纤维化以血管周围结缔组织增多为特征，是血管疾病的标志。血管紧张素II（Ang II）通过促进T细胞活化导致血管疾病和终末器官损伤。尽管近期数据提示T细胞在血管周围纤维化进展中的作用，但其潜在机制尚不清楚。方法：对高血压患者外周血单个核细胞进行转录因子谱分析。将CD4靶向KLF10缺陷（Klf10fl/flCD4Cre+；TKO）和CD4-Cre（Klf10+/+CD4Cre+；Cre）对照小鼠给予Ang II输注。终点表征包括心脏超声、主动脉成像、多器官组织学、流式细胞术、细胞因子分析、主动脉和成纤维细胞转录组学分析以及主动脉单细胞RNA测序（scRNA-seq）。结果：转录因子谱分析发现高血压患者和Ang II处理小鼠的CD4+ T细胞中KLF10表达增加。与Cre对照小鼠相比，TKO小鼠在Ang II刺激下主动脉、心脏和肾脏的血管周围纤维化增强，但间质纤维化未见增加，同时伴有整体纵向应变、动脉僵硬度及肾功能的改变。然而，两组之间的血压无差异。机制上，KLF10与IL-9启动子结合并与HDAC1相互作用抑制IL-9转录。TKO小鼠中IL-9的增加诱导成纤维细胞胞内钙动员、成纤维细胞活化和分化，增加胶原和细胞外基质的产生，从而促进血管周围纤维化的进展并损害靶器官功能。值得注意的是，注射抗IL-9抗体可逆转Ang II输注的TKO小鼠和C57BL/6小鼠的血管周围纤维化。scRNA-seq揭示了成纤维细胞异质性，其激活特征与Ang II处理的TKO小鼠中强烈的ECM和血管周围纤维化相关。结论：CD4+ T细胞中Klf10缺陷通过上调IL-9加重Ang II诱导的血管周围纤维化和多器官功能障碍。T细胞中的Klf10或IL-9可能代表治疗血管或纤维化疾病的新靶点。