细胞因子白细胞介素-6和干扰素-α诱导不同的小胶质细胞表型

背景：中枢神经系统（CNS）中细胞因子白细胞介素（IL）-6或干扰素（IFN）-α的产生升高分别与视神经脊髓炎谱系疾病或脑干扰素病等神经系统疾病的发病机制有关。CNS靶向慢性产生IL-6（GFAP-IL6）或IFN-α（GFAP-IFN）的转基因小鼠再现了这些人类疾病的重要临床和病理特征。小胶质细胞的激活是人类疾病和转基因小鼠中的显著表现，但对其如何促进疾病病理学知之甚少。方法：在这里，我们结合离体和原位技术来表征GFAP-IL6与GFAP-IFN小鼠中小胶质细胞的分子、细胞和转录组表型。此外，进行了转录组荟萃分析，将GFAP-IL6和GFAP-IFN小鼠的小胶质细胞反应与一系列神经退行性和神经炎症性疾病中的小胶质细胞反应进行比较。结果：我们证明小胶质细胞对脑内IL-6与IFN-α表现出刺激特异性反应，导致独特而广泛的分子和细胞适应性变化。在GFAP-IL6小鼠中，小胶质细胞增殖，突起缩短、分支减少，并引发与吞噬作用和脂质加工相关的转录组和分子变化。相比之下，GFAP-IFN小鼠脑内的小胶质细胞表现出增殖和凋亡增加，突起更大、过度分支，并显示出与抗原呈递和抗病毒反应相关的转录组和表面标志物变化。此外，转录组荟萃分析显示，IL-6和IFN-α都促进了神经退行性和神经炎症性疾病动物模型中核心小胶质细胞反应的形成，如阿尔茨海默病、tau蛋白病、多发性硬化和脂多糖诱导的内毒素血症。结论：我们的研究结果表明，小胶质细胞对IL-6和IFN-α的反应高度刺激特异性、广泛，并产生调节神经炎症和神经退行性疾病中小胶质细胞反应的发散表型。