环状RNA MTCL1通过抑制C1QBP泛素降解并介导β-catenin激活促进晚期喉鳞状细胞癌进展

背景：环状RNA（circRNA）在转录后表观遗传修饰层面参与多种肿瘤的泛素化与去泛素化调控过程。然而，其在晚期喉鳞状细胞癌（LSCC）中的潜在机制及生物学功能尚不明确。方法：通过RNA测序与实时定量PCR（qRT-PCR）技术筛选LSCC组织及细胞系中差异表达的circRNA。采用RNA pull-down联合质谱分析、原位杂交（ISH）、免疫组化（IHC）、qRT-PCR及生物信息学分析检测候选RNA结合蛋白及靶向信号通路。通过EdU实验、Transwell实验、划痕愈合实验、Western blot及裸鼠移植瘤模型等体内外实验探究相关分子的功能作用。利用RNA pull-down、RNA免疫共沉淀（RIP）、Co-IP、ISH、泛素化实验、生物信息学分析与挽救实验阐明其分子机制。结果：本研究首次揭示微管交联因子1环状RNA（circMTCL1，circ0000825）通过促进补体C1q结合蛋白（C1QBP）依赖性泛素降解，进而激活Wnt/β-catenin信号通路，在喉癌发生发展中发挥关键致癌功能。具体而言，circMTCL1在LSCC患者配对组织（n=67）中显著上调，且预示不良临床结局。功能上，circMTCL1通过增强细胞增殖、侵袭与迁移能力发挥致癌生物学特性。异常表达的circMTCL1可促进LSCC细胞增殖、迁移及侵袭，而该效应可通过敲低C1QBP在体内外实验中逆转。机制上，circMTCL1通过其特异性识别序列（+159 - +210）直接募集C1QBP蛋白，进而抑制泛素-蛋白酶体介导的降解过程以加速C1QBP表达翻译。重要的是，C1QBP通过抑制β-catenin磷酸化并促进其在胞质与核内积累，从而增强与β-catenin蛋白的直接互作。结论：本研究揭示了circMTCL1-C1QBP-β-catenin信号轴参与LSCC发生发展的新机制，为circRNA-泛在性酸性糖蛋白介导的泛素降解研究提供了新视角，并为LSCC治疗干预策略与靶点开发提供了理论依据。