环状RNA MTCL1通过抑制C1QBP泛素化降解并介导β-catenin激活促进晚期喉鳞状细胞癌进展

背景：环状RNA（circRNAs）在多种肿瘤中参与泛素化和去泛素化调控过程，主要发生在转录后表观遗传修饰水平。然而，circRNAs在晚期喉鳞状细胞癌（LSCC）中的潜在机制及其生物学功能仍不清楚。方法：应用RNA测序和实时定量PCR（qRT-PCR）筛选LSCC组织和细胞系中差异表达的circRNAs。通过RNA pull-down和质谱、原位杂交（ISH）、免疫组织化学（IHC）、qRT-PCR及生物信息学分析检测候选RNA结合蛋白和靶信号通路。利用体外和体内实验（包括EdU、Transwell、伤口愈合、Western blot及异种移植小鼠模型）研究这些分子的功能。通过RNA pull-down、RNA免疫沉淀（RIP）、Co-IP、ISH、泛素化实验、生物信息学分析和拯救实验鉴定分子机制。结果：我们发现微管交联因子1环状RNA（circMTCL1，circ0000825）通过促进补体C1q结合蛋白（C1QBP）依赖的泛素降解并随后激活Wnt/β-catenin信号通路，在喉癌的发生和发展中发挥关键的致癌功能。具体而言，circMTCL1在LSCC患者的配对组织（n=67）中显著上调，预示较差的临床结局。功能上，circMTCL1通过促进细胞增殖、侵袭和迁移能力发挥致癌生物学特性。异位circMTCL1增强LSCC细胞的增殖、迁移和侵袭，此效应可在体外和体内被C1QBP敲低逆转。机制上，circMTCL1通过含有特定识别序列（+159−+210）直接招募C1QBP蛋白，通过抑制其泛素-蛋白酶体介导的降解加速C1QBP表达的翻译。重要的是，C1QBP与β-catenin蛋白的直接相互作用增强，通过抑制β-catenin磷酸化并加速其在细胞质和核中的积累。结论：我们的发现揭示了一个涉及LSCC肿瘤发生和进展的新型circMTCL1-C1QBP-β-catenin信号轴，为circRNAs-普遍酸性糖蛋白介导的泛素降解提供了新见解，并为LSCC的治疗干预提供了策略和靶点。