LSD1缺失减少外泌体PD-L1并恢复胃癌中的T细胞应答

背景：组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）在胃癌（GC）中表达显著升高，并可能与GC的增殖和转移相关。据报道，LSD1通过程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）抑制黑色素瘤和乳腺癌中的肿瘤免疫。LSD1在GC免疫微环境中的作用尚不清楚。方法：通过免疫组织化学（IHC）和Western blotting分析GC患者中LSD1和PD-L1的表达。使用超速离心法从GC细胞培养基中分离外泌体，并通过透射电子显微镜（TEM）、纳米颗粒跟踪分析（NTA）、蔗糖梯度离心和Western blotting进行表征。通过流式细胞术、T细胞杀伤和酶联免疫吸附测定（ELISA）评估外泌体PD-L1在T细胞功能障碍中的作用。结果：通过体内探索，LSD1敲除（KO）的小鼠前胃癌（MFC）细胞在615小鼠中的生长显著慢于T细胞缺陷的BALB/c裸鼠。同时，在GC标本中，LSD1的表达与CD8呈负相关，与PD-L1呈正相关。进一步研究表明，LSD1通过诱导外泌体中PD-L1的积累来抑制GC微环境中T细胞的应答，而GC细胞膜上的PD-L1保持恒定。利用外泌体作为载体，LSD1也阻碍了其他癌细胞中的T细胞应答，而LSD1缺失则恢复了T细胞功能。研究发现，外泌体依赖于供体细胞中LSD1的存在，可通过外泌体PD-L1介导的T细胞免疫在体内调节MFC细胞增殖，但作用不同。结论：LSD1缺失减少外泌体PD-L1并恢复GC中的T细胞应答；这一发现提示了LSD1可能调节GC癌症免疫的新机制，并为GC免疫治疗提供了新靶点。