肝脏mTORC1激活通过双重调控VLDL-TAG分泌和从头脂肪生成预防NASH

背景与目的 肝脏脂质代谢失调与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生发展相关，NAFLD是一系列肝脏疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在肝脏中，胰岛素通过增加甘油三酯（TAG）合成、抑制脂肪酸氧化和通过极低密度脂蛋白增强TAG输出来控制脂质稳态。在胰岛素信号下游，雷帕霉素机制靶蛋白复合物1（mTORC1）是脂质代谢的关键调节因子。在此，我们定义了肝mTORC1活性在小鼠NASH模型中的作用，并研究了mTORC1依赖性机制，这些机制负责在NASH中保护肝脏免受损伤。 方法 利用2种啮齿动物NASH促进饮食，我们证明在NASH小鼠中肝mTORC1活性降低，而在胰岛素抵抗和良性脂肪肝条件下，mTORC1活性升高。为了测试肝mTORC1激活在小鼠NASH模型中的有益作用，我们采用了TSC1（L-TSC-KO）的急性肝脏特异性敲除模型，TSC1是mTORC1的负调节因子。 结果 L-TSC-KO小鼠免受NASH的影响，并且具有改善的NASH标志物，包括减少的脂肪变性、降低的循环转氨酶以及减少的炎症和纤维化基因表达。机制上，组成性mTORC1活性通过促进磷脂酰胆碱合成酶CCTα和增强极低密度脂蛋白-甘油三酯输出，从而保护肝脏免受炎症和纤维化。此外，mTORC1的激活通过mTORC2-AKT-FOXO-SREBP1c脂肪生成轴的负反馈保护免受肝脏脂肪变性。 结论 总的来说，本研究确定了肝脏mTORC1信号在小鼠NASH发生和进展中的保护作用，其通过脂质输出和合成的双重控制实现。