角蛋白基因家族的更新：进化、组织特异性表达模式及其与临床疾病的相关性

中间丝（IntFil）基因在早期后生动物进化过程中出现，为与其它细胞和细胞外基质接触/相互作用的质膜提供机械支持。角蛋白基因构成IntFil基因的最大子集。第一个角蛋白基因出现在海绵中，节肢动物中有三个基因，而在肺鱼和两栖动物基因组中角蛋白基因增加更为迅速，这与陆生动物-海生动物分化（约4.4亿至4.1亿年前）同时发生。人类、小鼠和斑马鱼基因组分别含有18、17和24个非角蛋白IntFil基因。人类有27个（共28个）I型“酸性”角蛋白基因聚集在染色体（Chr）17q21.2，而全部26个II型“碱性”角蛋白基因聚集在Chr 12q13.13。小鼠有27个（共28个）I型角蛋白基因聚集在Chr 11，而全部26个II型聚集在Chr 15。斑马鱼有18个I型角蛋白基因散布在五条染色体上，3个II型角蛋白基因位于两条染色体上。I型和II型角蛋白簇——反映了角蛋白基因沿一个染色体片段的进化爆发——在所有检查的陆地动物基因组中都有发现，但鱼类中没有；这种快速的基因扩增可能反映了海陆转变后对许多具有不同功能的新型旁系同源蛋白的突然需求，以增强物种生存。使用基因型-组织表达（GTEx）项目的数据，重建了角蛋白在整个人体中的组织特异性表达。基因表达模式的聚类揭示了先前描述的“角蛋白对”（即KRT1/KRT10、KRT8/KRT18、KRT5/KRT14、KRT6/KRT16和KRT6/KRT17蛋白）的组织特异性表达模式的相似性。ClinVar数据库目前列出了26个人类角蛋白各结构域内的致病性变异。