外周脂质感受器GPR120远程抑制小鼠海马中PGD2-小胶质细胞诱发的神经炎症和神经退行性变

背景：神经炎症是神经退行性疾病的关键病理组成部分，其特点是小胶质细胞活化和促炎介质的分泌。我们之前报道过，前列腺素D2（PGD2）产生的激增和PGD2诱导的小胶质细胞活化可诱发神经炎症。我们还报道了，一种在肠道中表达的脂质感受器GPR120（游离脂肪酸受体4）可被多不饱和脂肪酸（PUFA）激活，从而介导胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌。GPR120功能障碍在小鼠和人类中均导致肥胖。方法：为了揭示PGD2-小胶质细胞诱发的神经炎症与肠道PUFA/GPR120信号传导之间的关系，我们通过基因和蛋白质表达、组织学和行为学分析，研究了GPR120基因敲除（KO）小鼠的神经炎症和神经元功能。结果：在本研究中，我们在GPR120 KO小鼠中发现了显著的神经炎症（PGD2产生增加和小胶质细胞活化）和神经退行性变（神经发生、海马体积和认知功能下降）。我们还发现，造血型前列腺素D合成酶（H-PGDS）在小胶质细胞中表达，小胶质细胞被PGD2激活，H-PGDS在GPR120 KO海马中表达上调，以及抑制PGD2产生可减轻这种神经炎症。GPR120 KO小鼠肠道、血浆和脑内GLP-1含量降低。外周给予GLP-1类似物利拉鲁肽可减轻GPR120 KO小鼠中PGD2-小胶质细胞诱发的神经炎症和进一步的神经退行性变。结论：我们的结果表明，GPR120 KO小鼠的神经表型可能是由肠道GPR120功能障碍引起的。这些观察结果提出了这样一种可能性，即由肠道GPR120刺激的肠道GLP-1分泌可能远程促进抑制海马中PGD2-小胶质细胞诱发的神经炎症。