二尖瓣脱垂诱导区域性心肌纤维化

背景：二尖瓣脱垂（MVP）是最常见的心脏瓣膜疾病之一，影响2%至3%的人口。既往影像学报告表明，心肌纤维化在MVP中常见，并描述其与心源性猝死的关联。这些数据与手术MVP患者修复术后心室功能障碍的证据共同支持纤维化与MVP之间的联系。方法与结果：我们对手术MVP患者的左心室（LV）乳头肌周围区域、下基底壁和心尖的活检标本，以及人类MVP小鼠模型（Dzip1S14R/+）进行了组织病理学分析。随后使用计算模型和体外周期性牵张原代人心脏成纤维细胞评估了张力依赖性分子通路。LV活检的组织病理学显示乳头肌周围心肌区域性纤维化，与巨噬细胞和肌成纤维细胞增加相关。MVP小鼠模型表现出类似的区域性胶原沉积增加，并随时间进展。如患者活检中所见，在小鼠心脏纤维化区域观察到巨噬细胞和肌成纤维细胞增加。计算模型揭示了张力依赖性促纤维化细胞和分子反应，与瓣膜诱导应力相关的纤维化位置一致。这些模拟还确定了机械感觉原发性纤毛参与促纤维化通路，并在体外和人类活检中得到验证。最后，体外牵张原代人心脏成纤维细胞表明，牵张直接激活促纤维化通路并增加细胞外基质蛋白产生。结论：MVP患者和小鼠中突出的区域性LV纤维化的存在支持MVP与心脏功能明显改变之前LV结构进行性损害之间的关系。区域化的分子和细胞变化提示乳头肌和下基底心肌对脱垂瓣膜增加的腱索张力的反应性反应。这些研究提出了一个问题：MVP患者的手术干预是否应比当前指南指示的时间更早进行，以防止晚期LV纤维化并可能降低LV功能障碍和心源性猝死的残余风险。