潘氏细胞是肠道炎症的起源部位

自噬相关16样1（ATG16L1）作为遗传风险因素，揭示了自噬在克罗恩病（CD）中的关键作用。高度流行的ATG16L1风险等位基因纯合或小鼠亚效（HM）活性会导致潘氏细胞功能障碍。由于Atg16l1HM小鼠不会自发发生肠道炎症，ATG16L1导致疾病的机制仍不清楚。在肠上皮细胞（IEC）中缺失未折叠蛋白反应（UPR）转录因子X-box结合蛋白-1（Xbp1）（其人类直系同源基因携带罕见炎症性肠病（IBD）风险变异）会导致内质网（ER）应激、潘氏细胞损伤和自发性肠炎。未缓解的ER应激是IBD上皮的共同特征，且CD的若干遗传风险因素影响潘氏细胞。在此我们显示，IEC中UPR（Xbp1ΔIEC）或自噬功能（Atg16l1ΔIEC或Atg7ΔIEC）的损伤会导致彼此代偿性激活，而若两种机制均受损，则会发生严重的自发性CD样透壁性回肠炎。Xbp1ΔIEC小鼠的亚效潘氏细胞中表现出自噬体形成，这通过蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）、延伸起始因子2α（eIF2α）和激活转录因子4（ATF4）与ER应激相关联。回肠炎依赖于共生微生物群，并源于IEC死亡增加、肌醇需求酶1α（IRE1α）调控的NFκB激活和肿瘤坏死因子信号，这些在自噬缺陷时协同增加。ATG16L1抑制IRE1α活性，而IEC中自噬的增强可改善ER应激诱导的肠道炎症，并缓解NFκB过度激活和IEC死亡。ER应激、自噬诱导和自发性回肠炎源于潘氏细胞特异性Xbp1缺失。因此，潘氏细胞内受遗传和环境控制的UPR功能可能决定了在ATG16L1亚效功能下发生肠道炎症的阈值，并提示回肠CD是潘氏细胞的一种特定疾病。