ORP4L是HTLV-1相关T细胞白血病发生所必需的先决条件

人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）可引发成人T细胞白血病（ATL），但其发病机制尚不明确。本研究发现ORP4L在ATL细胞中表达，而在正常T细胞中不表达。在小鼠模型中，敲除ORP4L能完全阻断HTLV-1癌蛋白Tax诱导的T细胞白血病发生，而在T细胞中工程化表达ORP4L则会导致小鼠T细胞白血病，这表明ORP4L的致癌特性及其必要性促进了T细胞白血病的发生。在分子机制层面，我们发现HTLV-1通过抑制miR-31诱导T细胞中ORP4L的表达。ORP4L与PI3Kδ相互作用促进PI(3,4,5)P3生成，导致AKT过度激活；通过NF-κB依赖途径和p53失活诱导促癌基因表达，最终驱动T细胞白血病的发生。在患者来源的异种移植ATL模型中，敲除ORP4L能有效清除人类ATL细胞。这些结果揭示了HTLV-1导致T细胞恶化的可能机制，为该疾病的靶向治疗提供了潜在方向。