表观遗传抑制致癌信号定义了与晚期NSCLC免疫检查点抑制剂应答相关的免疫许可性肿瘤状态

背景：免疫检查点抑制剂（ICI）已改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但应答率仍低于40%，且当前使用的生物标志物如程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达和肿瘤突变负荷（TMB）的预测准确性有限。我们研究了肿瘤表观遗传程序是否定义了与免疫治疗应答相关的生物学状态。方法：我们对32例接受抗程序性细胞死亡蛋白1/PD-L1治疗的晚期NSCLC患者的治疗前肿瘤活检进行了全面的多组学分析。整合全基因组DNA甲基化、RNA测序、位点特异性转座元件（TE）定量以及全基因组/外显子组测序，以识别ICI应答的分子决定因素。预测模型采用嵌套留一交叉验证进行评估。基线外周血单个核细胞（PBMC）免疫谱分析以及在NSCLC细胞模型中使用PI3K抑制和DNA去甲基化的功能研究提供了正交验证。结果：应答者表现出PI3K-Akt、Ras、MAPK、Wnt和NF-κB信号通路的协同启动子高甲基化和转录抑制，且独立于下游基因组改变。这些变化伴随抗原呈递、T细胞受体-主要组织相容性复合体信号、CD8+ T细胞活化及其他免疫相关通路的增强，与免疫许可性肿瘤状态一致。独立的基线PBMC谱分析为这些免疫相关发现提供了正交验证。应答者还显示出与抗病毒信号和病毒模拟相关的TE表达模式，而高TE负荷与延长的总生存期相关。最后，我们鉴定了一个与较长无进展生存期相关的12-CpG高甲基化特征，并开发了一个集成的多组学随机森林分类器，在嵌套交叉验证下具有稳健的预测性能（曲线下面积=0.833），优于PD-L1表达和TMB。结论：我们的发现定义了一种表观遗传协调的免疫许可性肿瘤状态，与晚期NSCLC中免疫检查点阻断的临床获益相关。致癌信号的协同抑制连同抗原呈递、抗病毒信号和适应性免疫活化的增强，提供了一个将肿瘤表观遗传状态与免疫治疗疗效联系起来的生物学框架。这些结果支持用于精准免疫治疗的整合表观遗传生物标志物，并为探索表观遗传和PI3K靶向联合策略提供了依据。