DPP抑制改变CXCR3轴并增强NK和CD8+ T细胞浸润，以提高抗PD1在胰腺导管腺癌小鼠模型中的疗效

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）预计到2030年将成为美国第二大癌症死亡原因。免疫检查点抑制剂由于PDAC广泛的免疫抑制微环境和较差的免疫浸润，无法控制大多数PDAC肿瘤，这一表型也见于其他非炎症（即“冷”）肿瘤。确定增强PDAC免疫治疗疗效的新方法至关重要。二肽基肽酶（DPP）抑制可以增强其他癌症类型的免疫治疗疗效；然而，DPP抑制对PDAC肿瘤的影响尚未探索。方法：我们使用C57BL/6小鼠中的mT3-2D和Pan02皮下同基因小鼠模型，检查了口服小分子DPP抑制剂（BXCL701）对PDAC肿瘤生长的影响。我们通过RNAseq、免疫组织化学、细胞因子评估和流式细胞术探讨了DPP抑制对肿瘤免疫景观的影响。然后我们测试了BXCL701是否增强抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD1）的疗效，并进行了免疫细胞耗竭和再攻击研究，以探讨细胞毒性免疫细胞与联合治疗疗效的相关性。结果：在两种PDAC小鼠模型中，DPP抑制增强了NK和T细胞免疫浸润，并减少了肿瘤生长。DPP抑制还增强了抗PD1的疗效。抗PD1和BXCL701联合治疗的疗效依赖于CD8+ T细胞和NK细胞。接受该联合治疗的小鼠产生了抗肿瘤免疫记忆，在再次接触后清除了部分肿瘤。最后，我们使用癌症基因组图谱（TCGA）证明，人类PDAC肿瘤中NK细胞含量的增加（但T细胞含量不增加）与更长的总生存期相关。我们提出，广泛的DPP抑制通过两种机制增强抗肿瘤免疫反应：（1）DPP4抑制增加肿瘤中CXCL9/10的含量，从而招募CXCR3+ NK和T细胞；（2）DPP8/9抑制激活炎症小体，导致促炎细胞因子释放和Th1反应，进一步增强CXCL9/10-CXCR3轴。结论：这些发现表明，使用BXCL701抑制DPP代表了一种增加肿瘤微环境免疫细胞含量以提高PDAC中抗PD1疗效的药理学策略，表明BXCL701可以增强“冷”肿瘤类型中的免疫治疗疗效。这些发现还强调了NK细胞与T细胞共同在调节PDAC肿瘤生长中的潜在重要性。