RSL3刺激后通过增加Nrf2表达，小胶质细胞和巨噬细胞表现出减弱的炎症反应和铁死亡抵抗

背景：许多神经系统疾病涉及神经炎症，在此过程中，免疫细胞（尤其是小胶质细胞）过度产生的细胞因子会加剧神经元死亡。铁死亡是最近发现的一种与细胞代谢相关的细胞死亡形式，而RSL3是众所周知的细胞铁死亡诱导剂。本研究旨在探讨RSL3在神经炎症中的作用，以及不同类型小胶质细胞和巨噬细胞对铁死亡的敏感性。方法：本研究采用定量RT-PCR分析和ELISA分析检测脂多糖（LPS）刺激后小胶质细胞和巨噬细胞促炎细胞因子的产生情况。通过CCK8、LDH和流式细胞术分析评估不同类型小胶质细胞和巨噬细胞对RSL3诱导的铁死亡的敏感性。Western blot用于检测炎症信号通路的激活情况及敲低效率。通过siRNA介导的干扰在BV2小胶质细胞中敲低GPX4或Nrf2。采用腹腔注射LPS评估体内条件下的全身性炎症和神经炎症严重程度。结果：我们发现铁死亡诱导剂RSL3以不依赖于细胞铁死亡的方式抑制脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞和腹膜巨噬细胞（PMs）炎症，而铁死亡条件培养基则显著引发小胶质细胞和PMs的炎症反应。不同类型的小胶质细胞和巨噬细胞对RSL3诱导的铁死亡表现出不同的敏感性。机制上，RSL3通过诱导Nrf2蛋白表达，抑制RNA聚合酶II向促炎细胞因子基因转录起始位点的募集，从而抑制细胞因子转录，并保护细胞免受铁死亡影响。此外，同时注射RSL3和Fer-1在体内条件下改善了LPS诱导的神经炎症。结论：这些数据揭示了铁死亡在小胶质细胞和巨噬细胞中的促炎作用，确认RSL3为LPS诱导炎症的新型抑制剂，并阐明了小胶质细胞和巨噬细胞对铁死亡敏感性的分子调控机制。因此，在疾病治疗中通过使用RSL3靶向铁死亡时，需综合考虑其促铁死亡效应和抗炎效应，以达到最佳治疗效果。