心血管早老素抑制和核纤层蛋白A恢复可解救哈钦森-吉尔福德早衰综合征

背景：哈钦森-吉尔福德早衰综合征是一种罕见疾病，以过早衰老和死亡为特征，主要死因为心肌梗死、卒中或心力衰竭。该疾病由早老素（一种核纤层蛋白A的变异体，在大多数分化细胞中表达）诱发。患者出生时看似健康，症状通常在出生后第一或第二年出现。评估早老素诱导损伤的可逆性及特定细胞类型的相对贡献，对于确定晚期治疗的潜在获益和开发新疗法至关重要。方法：我们使用CRISPR-Cas9技术生成了LmnaHGPSrev/HGPSrev小鼠，该小鼠经工程化设计可广泛表达早老素，同时缺乏核纤层蛋白A，并允许在Cre重组酶激活时以时间和细胞类型特异性的方式抑制早老素和恢复核纤层蛋白A。我们表征了HGPSrev小鼠的表型，并将其与Cre转基因品系杂交，以评估在不同疾病阶段以及在血管平滑肌细胞和心肌细胞中特异性抑制早老素和恢复核纤层蛋白A的效果。结果：与HGPS患者一样，HGPSrev小鼠出生时看似健康，并逐渐出现HGPS症状，包括生长障碍、脂肪营养不良、血管平滑肌细胞丢失、血管纤维化、心电图异常和早逝（中位寿命为15个月，而野生型对照组为26个月，P<0.0001）。在6月龄轻度症状小鼠甚至在13月龄重病动物中诱导普遍的早老素抑制和核纤层蛋白A恢复显著延长了寿命，尽管早期干预的获益更为显著（轻度症状小鼠寿命延长84.5%，P<0.0001；重病小鼠寿命延长6.7%，P<0.01）。值得注意的是，当早老素抑制和核纤层蛋白A恢复仅限于血管平滑肌细胞和心肌细胞时，HGPSrev小鼠的主要血管改变得以预防，寿命也恢复正常。结论：HGPSrev小鼠构成了一种推进HGPS知识发展的新实验模型。我们的研究结果表明，治疗HGPS永远不会太晚，尽管在症状轻微的小鼠中靶向早老素的获益更为显著。尽管早老素表达广泛且对许多器官产生有害影响，但将其抑制仅限于血管平滑肌细胞和心肌细胞足以预防血管疾病并使寿命正常化。