靶向BCMA和CD38的双特异性CAR-T细胞治疗复发或难治性多发性骨髓瘤

背景 BCMA特异性嵌合抗原受体T细胞（CAR-Ts）在难治性或复发性多发性骨髓瘤（RRMM）中表现出显著疗效；然而，单一靶点免疫治疗存在原发性耐药和复发。双特异性CAR有望缓解这些局限性。 方法 我们构建了一种靶向BCMA和CD38的人源化双特异性BM38 CAR，并在体外和体内测试了BM38 CAR-Ts的抗骨髓瘤活性。23例RRMM患者在一项I期试验中接受了BM38 CAR-Ts输注。 结果 BM38 CAR-Ts对异质性MM细胞的体外细胞毒性强于表达单个BCMA或CD38 CAR的T细胞。BM38 CAR-Ts在异种移植小鼠模型中也表现出强效的抗骨髓瘤活性。在I期试验中，20例患者（87%）发生细胞因子释放综合征，且大多为1-2级（65%）。未观察到神经毒性。血液学毒性常见，包括96%的患者出现中性粒细胞减少，87%出现白细胞减少，43%出现贫血，61%出现血小板减少。中位随访9.0个月（范围0.5至18.5）时，20例患者（87%）获得临床缓解和微小残留病灶阴性（≤10⁻⁴有核细胞），其中12例（52%）达到严格完全缓解。髓外浆细胞瘤在9例患者中56%完全消除，33%部分消除。中位无进展生存期为17.2个月。2例复发患者的骨髓瘤细胞仍维持BCMA和CD38表达。值得注意的是，在9个月时77.8%和12个月时62.2%的可评估患者中可检测到BM38 CAR-Ts细胞。 结论 双特异性BM38 CAR-Ts在RRMM患者中是可行、安全且显著有效的。 试验注册：Chictr.org.cn ChiCTR1800018143。