LRPPRC缺陷通过扰乱磷脂酰肌醇代谢损害复发性流产中的滋养层功能

研究问题：富亮氨酸五肽重复序列蛋白（LRPPRC）是否参与复发性流产（RPL）的发生发展？若是，其潜在机制为何？ 总结答案：LRPPRC缺陷通过扰乱磷脂酰肌醇（PI）代谢损害滋养层活力并促进凋亡和氧化应激，且孕前血清PI（18:1/18:1）水平低与RPL女性后续流产相关。 已知内容：RPL常与滋养层功能受损相关。LRPPRC是一种多功能蛋白，调控包括能量代谢在内的众多生物学过程。 研究设计、规模、时长：本研究包括对公共转录组数据集的重分析、滋养层细胞模型的功能实验、对11例临床健康孕妇和11例RPL患者早孕期人绒毛组织的脂质组学分析，以及对63例有RPL病史女性孕前血清脂质的分析，这些女性被前瞻性随访后续妊娠结局，最终获得32例正常分娩和31例早期妊娠丢失。 参与者/材料、设置、方法：首先对公共转录组数据集GSE76862进行生物信息学筛选，以识别RPL绒毛组织中失调的候选基因。鉴定出LRPPRC后，通过siRNA介导的敲低在人滋养层细胞中研究其功能作用，具体评估对细胞活力、凋亡和氧化应激水平的影响。为阐明下游分子通路，对LRPPRC敲低细胞进行转录组分析。随后基因本体分析显示，候选差异表达基因显著富集于磷脂生物合成过程。同时，使用质谱对RPL患者和匹配对照的人绒毛组织样本进行综合脂质组学分析，以在代谢物水平验证生物信息学预测。为探索转化潜力，在有RPL病史的女性队列中测量孕前血清脂质（包括PI种类）水平，并与后续妊娠结局进行统计相关性分析。最后，通过向LRPPRC缺陷滋养层细胞培养基中外源性补充PI（18:1/18:1）进行直接功能挽救实验，以确定该干预能否逆转观察到的表型损害。 主要结果与偶然性作用：LRPPRC在RPL绒毛组织中下调。滋养层细胞功能验证表明，敲低LRPPRC抑制活力并增加凋亡/氧化应激。转录组学和脂质组学共同指向磷脂生物合成通路为关键下游过程。RPL绒毛组织中总脂质和特定磷脂减少。孕前血清PI（18:1/18:1）水平低预测RPL队列后续流产。外源性补充PI（18:1/18:1）逆转了LRPPRC缺陷引起的细胞缺陷。 大规模数据：本研究分析了基因表达综合数据库（GEO）中公开可用的转录组数据集GSE76862。 局限性与谨慎原因：孕前血清脂质分析在63例有RPL病史女性队列中进行。该样本量相对有限，主要由于目前可获得有随访妊娠结局记录的患者数量有限。 发现的更广泛意义：我们的结果揭示了PI在RPL发病机制中的关键作用，并强调其作为机制性生物标志物和治疗靶点的潜力。 资助：本研究得到国家自然科学基金（82171657和81971384）和上海市第一妇婴保健院基础研究专项基金（2025A08）支持。 利益声明：作者声明无利益冲突。 试验注册号：不适用。