视网膜缺血再灌注损伤后的炎症消退与血管屏障修复

背景：多种视网膜病变表现出炎症和内血-视网膜屏障（iBRB）的破坏，导致血管通透性增加，提示触发炎症消退的治疗可能也促进iBRB的修复。方法：利用小鼠视网膜缺血再灌注（IR）损伤模型，追踪神经退行性变、炎症以及iBRB破坏和修复的时间过程，以研究炎症消退与iBRB修复之间的关系，并确定米诺环素（一种四环素衍生物，可逆转小胶质细胞活化）能否加速这些过程。结果：90分钟的缺血再灌注诱导视网膜细胞凋亡和内层视网膜变薄，持续约2周。IR在数小时内增加血管通透性，在损伤后3至4周内消退。血管通透性增加与内皮细胞紧密连接（TJ）蛋白含量的改变和丢失以及TJ蛋白复合物的紊乱相吻合。血流从渗漏血管分流和渗漏毛细血管脱落被排除为修复iBRB的可能机制。TJ蛋白含量在损伤后2天内恢复，远早于iBRB的修复。相比之下，TJ复合物在细胞边缘的最终重组与屏障修复同时发生。IR后1天出现明显的炎症反应，并在4周内逐渐消退。炎症反应包括粒细胞和Ly6C+经典炎性单核细胞的快速短暂浸润，Ly6Cneg单核细胞/巨噬细胞的缓慢积累，以及驻留小胶质细胞的活化、增殖和动员。大多数CD45+白细胞的渗出发生在浅层血管丛。单核细胞/巨噬细胞的存在和小胶质细胞数量的增加持续到iBRB最终修复。损伤后1周使用米诺环素干预以逆转小胶质细胞活化，促进iBRB早期修复，同时小胶质细胞M1标志物TNF-α、IL-1β和Ptgs2（Cox-2）的mRNA表达降低，分泌型丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpina3n mRNA表达增加。结论：这些结果表明iBRB修复发生在TJ复合物重组时，且视网膜IR损伤后炎症消退与iBRB修复在功能上相关联。