Iba-1+髓系细胞中前颗粒蛋白缺乏通过扰乱溶酶体功能和异常炎症加剧脉络膜新生血管

背景：年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人永久性失明的主要原因。视网膜下腔的慢性炎症与渗出性AMD的进展相关。前颗粒蛋白（PGRN）是一种由髓系细胞分泌的生长因子，在控制溶酶体功能中发挥重要作用。PGRN缺乏可导致中枢神经系统神经元的炎症。本研究旨在探讨PGRN在激光诱导的CNV小鼠模型中脉络膜新生血管（CNV）大小中的作用。方法：通过激光光凝视网膜诱导C57BL/6J小鼠产生CNV。检测PGRN的表达和Iba-1+细胞在CNV周围的聚集。同时研究了激光诱导CNV的Grn−/−、Grn+/−和Grn+/+小鼠。为了评估巨噬细胞对炎症的影响，我们使用了通过RNA干扰敲低PGRN表达的巨噬细胞系（RAW264.7）以及来源于Grn−/−和Grn+/+小鼠的腹腔巨噬细胞。这些细胞在低氧条件（1%O2）下培养。结果：Iba-1+髓系细胞迁移并聚集在光凝诱导的CNV区域，且在Grn+/+小鼠中CNV病变分泌高水平的PGRN。Grn−/−小鼠的CNV大小大于Grn+/−和Grn+/+小鼠。在Grn−/−小鼠中，CNV周围眼部浸润的Iba-1+细胞数量更多，这些细胞产生的VEGF-A多于Grn+/+小鼠。PGRN沉默的RAW264.7细胞导致细胞异常活化。此外，低氧条件促进了PGRN缺陷巨噬细胞产生促血管生成和促炎细胞因子。有趣的是，在PGRN缺陷的巨噬细胞中，溶酶体相关蛋白的表达水平和活化溶酶体的数量增加。结论：这些发现表明，Iba-1+细胞中PGRN缺乏会激活溶酶体功能，进而导致异常炎症。Iba-1+髓系细胞的异常活化可能促进CNV的进展，调节这些细胞可能是渗出性AMD的新治疗靶点。