AICAR通过磷酸化AMPK并上调血红素加氧酶-1减轻急性肺损伤

目的：我们研究了AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活剂N1-(β-d-呋喃核糖基)-5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）在溴气（Br2）暴露后给予小鼠时减少肺损伤和死亡率的机制。方法：我们将雄性C57BL/6小鼠和血红素加氧酶-1（HO-1）缺陷（HO-1−/−）及其相应的野生型（WT）同窝小鼠在环境舱中暴露于Br2（分别为600 ppm持续45或30分钟），然后返回室内空气。在暴露后6小时给予AICAR（10 mg·kg−1，腹腔注射）。我们评估了存活率、肺损伤指标、血浆中的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、肺组织中的HO-1水平以及AMPK及其上游肝激酶B1（LKB1）的磷酸化。大鼠肺泡II型上皮（L2）细胞和人club样上皮（H441）细胞也暴露于Br2（100 ppm持续10分钟）。24小时后我们测量了凋亡和坏死、AMPK和LKB1磷酸化以及HO-1表达。结果：暴露后肺组织以及L2和H441细胞中磷酸化AMPK和LKB1显著下调。AICAR增加了C57BL/6小鼠的存活率，但对HO-1−/−小鼠无此作用。在WT小鼠中，AICAR减少了肺损伤，并将磷酸化AMPK和磷酸化LKB1恢复到对照水平，同时增加了暴露于Br2的肺组织和细胞中的HO-1水平。用针对核因子E2相关因子2或HO-1的小干扰RNA处理L2和H441细胞，消除了AICAR的保护作用。结论：我们的数据表明，AICAR在毒性气体损伤中的保护作用的主要机制是上调肺HO-1水平。