胰腺导管腺癌（PDAC）瘤内异质性与微环境相互作用及精准免疫治疗策略：基于多组学的整合视角

胰腺导管腺癌（PDAC）仍是治疗上最难攻克的恶性肿瘤之一，5年生存率约为10%，且对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗几乎普遍耐药。这种难治性源于显著的瘤内异质性（ITH）与深度免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的汇聚，二者共同使PDAC成为典型的免疫排斥型肿瘤。除低肿瘤突变负荷外，PDAC还表现出分层的遗传、表观遗传、转录和代谢异质性，使其能够在选择压力下快速适应和免疫逃逸，而致密的促纤维增生性间质、癌症相关成纤维细胞（CAF）和免疫抑制性免疫细胞群共同构成了对抗肿瘤免疫的强大物理和免疫屏障。在本综述中，我们综合多组学、空间转录组学和免疫学证据，阐明ITH与TME如何动态相互作用以强化免疫抵抗。我们考察了相互串扰机制——包括免疫驱动的克隆选择、克隆间合作、代谢生态位特化和代谢-表观遗传耦合——并讨论了单细胞空间组学、患者来源类器官免疫共培养系统和纵向循环肿瘤DNA监测等新兴平台，这些平台能够实现ITH-TME动态的高分辨率图谱绘制。最后，我们评估了靶向致癌驱动因素、间质结构、髓系抑制和代谢检查点的ITH-TME指导联合治疗策略，并提出了PDAC近期和推测性临床转化的优先框架。