慢性肺部炎症和CK14+基底细胞增殖诱导SARS-CoV-2感染仓鼠持续性肺泡-细支气管化

背景：COVID-19急性期后遗症（PASC）指SARS-CoV-2感染后长期持续的一系列症状和病症，包括呼吸系统疾病。肺部组织病理学改变及其潜在机制仍不明确。方法：我们研究了雄性SARS-CoV-2感染仓鼠在感染后7、14、42、84和120天（dpi）的肺部组织病理学和转录组变化，并与A(H1N1)pdm09感染进行比较。结果：我们发现SARS-CoV-2感染后（而非H1N1感染后）肺部存在病毒残留、炎症和纤维化改变。最突出的组织病理学病变是多灶性肺泡-细支气管化，在每只SARS-CoV-2感染仓鼠中均观察到（31/31），从42dpi至120dpi。增殖性（Ki67+）CK14+基底细胞在7dpi聚集于细支气管邻近肺泡，在此增殖并分化为SCGB1A+棒状细胞或Tubulin+纤毛细胞，形成肺泡-细支气管化灶。分子层面，Notch通路显著上调，42和120dpi时肺泡-细支气管化灶内Notch3和Hes1蛋白强表达，提示Notch信号参与肺泡-细支气管化的持续存在。空间转录组分析进一步证实了这一点。值得注意的是，一些促细胞生长通路和基因如Tubb4b、Stxbp4、Grb14和Mlf1的显著上调与细支气管化病变在空间上重叠。解释：SARS-CoV-2感染在肺部的不完全消退，伴随病毒残留、慢性炎症和纤维化损伤以及肺泡-细支气管化，损害了呼吸功能。组织再生过程中CK14+基底细胞的异常激活因持续的Notch信号导致持续性肺泡-细支气管化。本研究增进了对呼吸系统PASC的理解，为疾病管理提供了线索，并强调了对呼吸系统PASC患者进行疾病进展监测的必要性。