时空图谱分析界定胚胎肺形态发生中的上皮–间充质转化窗口

肺的器官发生由胚胎发生过程中动态的上皮–间充质相互作用所协调，然而控制假腺体期这些过程的基因调控程序和信号动力学仍未被完全理解。在本研究中，我们整合了跨胚胎发育阶段的空转和单细胞转录组数据，以系统表征肺发育过程中的上皮和间充质动力学。为了在空转数据中获得单细胞分辨率下更精细的细胞类型，我们开发了一种基于bin的解卷积策略，实现了高精度的细胞类型分配。随后，我们构建了肺发育的3D时空图谱，并阐明了肺形态发生过程中上皮–间充质成熟所依赖的分子调控机制。此外，我们分析了转录因子模块活性、细胞间通讯信号，并预测了下游靶基因，同时整合公开GWAS元数据将发育程序与肺癌相关特征联系起来。我们观察到假腺体期与晚期胚胎阶段之间存在明显的阶段特异性功能异质性。值得注意的是，E13.5成为一个关键的转化窗口，在此期间祖细胞状态向更成熟的细胞表型转变。我们重建了上皮–间充质相互作用，并揭示了跨发育阶段的配体–受体信号和转录网络的协调重塑。调控网络分析进一步鉴定出以Tbx3、Tbx5、Gli1、Gata4/5、Foxa1/2和Cebpa为中心的时间协调转录因子模块，它们共同协调了分支形态发生、上皮模式化和组织稳定。与肺癌全基因组关联数据的整合表明，胚胎肺祖细胞状态与肺癌相关转录程序存在强关联，特别是涉及上皮–间充质可塑性和RNA剪接通路。此外，TP53/HNRNP突变型肺腺癌显示出与细胞骨架重塑和祖细胞状态再激活相关的胚胎样分子特征。总之，我们的研究提供了一个时空分辨的胚胎肺发育框架，并确定了一个连接肺形态发生、调控网络重塑和癌症相关上皮可塑性的关键转化窗口。