JAK1/2抑制通过COT激酶介导的替代MAPK通路激活促进侵袭性皮肤癌发生

继发性恶性肿瘤是癌症治疗中最令人担忧的不良反应。在本研究中，我们探讨了JAK抑制剂芦可替尼的皮肤致癌作用。首先，我们通过分析国际药物警戒数据和开展大型队列研究，证明了芦可替尼暴露与侵袭性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）发生之间的流行病学关联。接着，我们利用体外和体内模型证明了芦可替尼治疗与cSCC发展之间的因果关系。机制上，我们发现芦可替尼通过激活MAPK通路诱导癌前角质形成细胞转化。这一效应主要由JAK2抑制驱动，提示这是一种药理学类别效应。为了揭示芦可替尼诱导MAPK激活的机制基础，我们随后采用了磷酸化蛋白质组学方法。COT激酶下游的替代MAPK信号被确定为该背景下通路的主要激活因子。COT的核心作用通过化学抑制、遗传损伤和失活COT突变体表达进行了功能验证。实际上，COT的损伤挽救了芦可替尼的促癌效应。最后，我们通过结合流行病学、体外和体内研究确定，芦可替尼介导的致癌效应还导致黑色素瘤风险增加，提示所发现的细胞信号机制可能外推至其他高度依赖MAPK通路的癌症。