局部T细胞衔接器分泌重编程内源性抗肿瘤免疫并增强实体瘤中CAR-T细胞的持久性

背景：过继性T细胞疗法可介导强效抗肿瘤活性，但其对实体瘤的疗效仍受抗原异质性、肿瘤逃逸及内源性抗肿瘤免疫诱导不足的限制。不同T细胞重定向策略是否差异性调动宿主免疫反应以促成持久肿瘤控制，目前仍知之甚少。方法：本研究在免疫健全的高级别胶质瘤小鼠模型中，比较了传统嵌合抗原受体（CAR）-T细胞、全身性T细胞衔接器（TCE）、分泌TCE的（STAb）-T细胞以及双靶向CAR–STAb-T细胞。CAR–STAb-T细胞将EGFRvIII特异性CAR与B7-H3靶向TCE的局部分泌相结合，可同时直接靶向肿瘤并招募内源性旁观者T细胞。利用异质性肿瘤模型，结合功能性免疫分析和T细胞受体库测序，我们探究了持久抗肿瘤反应背后的机制。结果：与单独CAR-T细胞或全身性TCE给药相比，局部TCE分泌显著增强肿瘤控制。STAb-T和CAR–STAb-T疗法可防止抗原丢失逃逸、扩增内源性肿瘤反应性T细胞克隆型、促进表位扩展，并产生可将保护作用转移至二次荷瘤宿主的持久记忆反应。值得注意的是，CAR–STAb-T细胞独特地兼具强效内源性免疫启动与工程化T细胞的持久存续，从而实现更优的肿瘤控制。TCR库分析显示，与特定抗肿瘤反应相关的肿瘤反应性克隆型优先扩增，将治疗疗效与宿主免疫多样化联系起来。结论：这些发现表明，局部衔接器分泌是一种机制，可将工程化T细胞从直接细胞毒性效应器转变为内源性抗肿瘤免疫的驱动者。通过将CAR介导的持久性与TCE驱动的多克隆宿主T细胞招募相偶联，CAR–STAb-T细胞克服抗原异质性并建立持久免疫监视，为实体瘤下一代过继性细胞疗法提供了框架。