癌症相关成纤维细胞中的ALKBH5主导驱动胰腺癌转移的表观转录组轴

癌症相关成纤维细胞（CAF）是胰腺导管腺癌（PDAC）进展的主要决定因素。CAF可通过多种途径塑造肿瘤行为，凸显了全面理解调控CAF功能的机制的必要性。在本研究中，我们将N6-甲基腺苷（m6A）重塑鉴定为CAF激活的标志，并定义了m6A去甲基化酶ALKBH5在PDAC转移中的关键作用。活化的CAF表现出整体m6A丰度降低，其中ALKBH5成为CAF表观转录组的关键调控因子。在功能上，CAF来源的ALKBH5在体外增强胰腺癌细胞迁移和侵袭，并以m6A依赖的方式促进肿瘤细胞中上皮-间质转化相关基因的表达。原位共植入模型和宿主基因敲除模型表明，ALKBH5在转移播散中起关键作用，而对原发肿瘤生长影响极小。在机制上，ALKBH5增强CAF中HSF1的m6A依赖性翻译，至少部分通过解除胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3相关的翻译限制。升高的HSF1随后通过远端增强子元件激活白血病抑制因子（LIF）转录，建立了一个介导促转移CAF-肿瘤细胞通讯的ALKBH5–HSF1–LIF信号轴。在临床上，ALKBH5+HSF1+ CAF的富集独立预测不良预后，并优先在转移性PDAC中观察到。总之，这些发现揭示了一个驱动PDAC转移的CAF内在表观转录组程序，并强调基质m6A调控作为潜在的治疗脆弱性。