母亲自身免疫性疾病与子代结构性先天性心脏病：一项全国性人群队列研究

Maternal Autoimmune Diseases and Offspring Structural Congenital Heart Disease: A Nationwide Population-Based Cohort Study

作者信息Li-Chin Liao, Yi-Hsiu Fu, Pei-Lun Liao, James Cheng-Chung Wei, Yun-Ching Fu

PMID42568058

期刊J Am Heart Assoc

发布时间2026-08-18

DOI10.1161/JAHA.126.050254

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实验完整度

中

全国人群回顾性队列，1：2匹配，Cox模型校正混杂，亚组分析按AD亚型，但仅行政数据库关联，无功能或机制验证

主要模型

台湾母婴健康数据库（MCHDB）全国出生队列患有自身免疫性疾病的母亲所生活产儿（4708名）按1：2匹配的无自身免疫性疾病母亲所生活产儿（9416名）

重点核对

暴露组：患有系统性自身免疫性风湿病（类风湿关节炎、SLE、干燥综合征、强直性脊柱炎、银屑病）的母亲所生活产儿4708名对照组：按出生年份、儿童性别和母亲年龄1：2精确匹配的无自身免疫性疾病母亲所生活产儿9416名结局定义：结构性CHD（间隔缺损、瓣膜异常或圆锥动脉干畸形），排除先天性房室传导阻滞和心律失常；房间隔缺损、卵圆孔未闭和动脉导管未闭仅在诊断持续至1岁后纳入随访终点：首次CHD诊断、死亡或2019年12月31日研究结束统计模型：多变量Cox比例风险模型，Model 1校正人口学和基线因素，Model 2校正所有变量；Schoenfeld残差验证比例风险假设

摘要

背景：母亲自身免疫性疾病（ADs）与不良妊娠结局相关，但其对子代结构性先天性心脏病（CHD）的具体影响仍不明确。本研究旨在利用全国性人群数据库评估患有各种ADs的母亲所生子女发生结构性CHD的风险。方法：我们利用台湾母婴健康数据库（2004-2019）开展了一项全国性回顾性队列研究，该数据库是一个将全民健康保险研究数据库与出生登记相连接的综合数据集。我们识别了4708名患有ADs的母亲所生的活产儿，并按1：2比例与9416名对照活产儿进行匹配。采用Cox比例风险模型估计结构性CHD的校正风险比（aHRs），并校正母亲年龄、合并症和妊娠相关因素。结果：与对照组相比，患有ADs的母亲所生子女发生CHD的风险显著更高（aHR，1.51 [95% CI，1.24-1.85]）。与子代CHD显著相关的特定母亲ADs包括系统性红斑狼疮（aHR，2.01 [95% CI，1.55-2.60]）和干燥综合征（aHR，1.47 [95% CI，1.10-1.96]）。结论：母亲ADs是子代结构性CHD的独立危险因素。这些发现强调了多学科咨询和专门胎儿超声心动图筛查对患有ADs的孕妇的重要性，以确保早期发现和管理其子代潜在的心脏缺陷。

构建全国性回顾性队列

建立暴露组和对照组队列以评估母亲ADs与子代结构性CHD的关联。

利用台湾母婴健康数据库（MCHDB），链接全民健康保险研究数据库与出生登记、母婴链接文件和死因登记；从2009-2016年1,459,093份出生证明中，排除母亲身份缺失、儿童国籍、外国国籍、多胎和死胎后，获得1,246,129名 eligible 儿童；识别4708名患有ADs的母亲所生活产儿，并按出生年份、儿童性别和母亲年龄1：2匹配9416名对照。

定义结构性CHD结局并随访

明确结构性CHD的诊断标准并确定随访终点，以评估子代CHD发生风险。

CHD严格定义为心脏结构改变，如间隔缺损、瓣膜异常或圆锥动脉干畸形；排除非结构性心脏疾病如先天性房室传导阻滞和心律失常；房间隔缺损、卵圆孔未闭和动脉导管未闭仅在诊断持续至1岁后纳入；随访至首次CHD诊断、死亡或2019年12月31日。

统计分析与混杂校正

估计母亲ADs与子代CHD的独立关联并控制潜在混杂因素。

使用Kaplan-Meier分析估计CHD累积发病率，log-rank检验比较组间差异；采用多变量Cox比例风险模型计算风险比（HRs），Schoenfeld残差验证比例风险假设；Model 1校正人口学和基线因素，Model 2校正所有变量包括母亲合并症；缺失数据采用“缺失”类别处理；婴儿死亡作为删失事件处理。

亚组和分层分析

评估不同母亲AD亚型及用药与子代CHD风险的关联。

按AD亚型进行分层分析，计算SLE、干燥综合征等亚型的aHR；分析低出生体重、早产、剖宫产等独立预测因素；分析妊娠前及妊娠各孕期羟氯喹等药物暴露与CHD的关联。

实验环节	名称	品牌	货号
统计分析	SAS软件9.4版	SAS Institute Inc.	--

实验环节

名称

品牌

货号

统计分析

SAS软件9.4版

SAS Institute Inc.

环节	核对要点
研究队列构建与匹配	数据来源与时间范围（台湾MCHDB，2004-2019）；暴露定义（类风湿关节炎、SLE、干燥综合征、强直性脊柱炎、银屑病）；匹配比例1：2及匹配变量（出生年份、儿童性别、母亲年龄）；排除标准（母亲身份缺失、外国国籍、多胎、死胎）阅读提示：Methods的Study Design and Data Sources与Participants and Study Size小节；Figure 1研究流程图
结构性CHD结局定义	结构性CHD的ICD-9-CM和ICD-10-CM编码列表；房间隔缺损、卵圆孔未闭和动脉导管未闭需持续至1岁后；排除先天性房室传导阻滞和心律失常；随访终点定义阅读提示：Methods的Outcome Definition and Follow-Up小节；Table S1
统计模型与混杂校正	Model 1和Model 2的具体校正变量；Schoenfeld残差验证比例风险假设；缺失数据处理方式（“缺失”类别）；婴儿死亡作为删失事件处理；竞争风险处理阅读提示：Methods的Statistical Analysis小节；Table 2和Table 3的脚注
亚组与药物暴露分析	AD亚型分层变量；药物暴露时间窗（孕前、第一、第二、第三孕期）；各药物暴露的样本量；来氟米特、甲氨蝶呤部分时间窗数据缺失（NA）阅读提示：Results的Stratified and Subgroup Analyses小节；Figure 3；Table 4

环节

核对要点

研究队列构建与匹配

数据来源与时间范围（台湾MCHDB，2004-2019）；暴露定义（类风湿关节炎、SLE、干燥综合征、强直性脊柱炎、银屑病）；匹配比例1：2及匹配变量（出生年份、儿童性别、母亲年龄）；排除标准（母亲身份缺失、外国国籍、多胎、死胎）

阅读提示：Methods的Study Design and Data Sources与Participants and Study Size小节；Figure 1研究流程图

结构性CHD结局定义

结构性CHD的ICD-9-CM和ICD-10-CM编码列表；房间隔缺损、卵圆孔未闭和动脉导管未闭需持续至1岁后；排除先天性房室传导阻滞和心律失常；随访终点定义

阅读提示：Methods的Outcome Definition and Follow-Up小节；Table S1

统计模型与混杂校正

Model 1和Model 2的具体校正变量；Schoenfeld残差验证比例风险假设；缺失数据处理方式（“缺失”类别）；婴儿死亡作为删失事件处理；竞争风险处理

阅读提示：Methods的Statistical Analysis小节；Table 2和Table 3的脚注

亚组与药物暴露分析

AD亚型分层变量；药物暴露时间窗（孕前、第一、第二、第三孕期）；各药物暴露的样本量；来氟米特、甲氨蝶呤部分时间窗数据缺失（NA）

阅读提示：Results的Stratified and Subgroup Analyses小节；Figure 3；Table 4

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