细胞外基质胶原重塑预测错配修复缺陷型子宫内膜癌对免疫检查点阻断的耐药性

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了错配修复缺陷型子宫内膜癌（MMRd EC）的治疗格局。然而，相当一部分患者无法获得持久的临床获益。这种显著的患者间异质性凸显了在MMRd状态之外寻找机制性预测生物标志物以指导临床决策的迫切需求。方法：我们对一个晚期或复发MMRd EC队列的肿瘤标本进行了多重蛋白质组质谱分析，该队列分为ICI应答者（ICI-R）和无应答者（ICI-NR）。蛋白质组学特征通过全切片Masson三色染色数字成像和偏振分辨二次谐波产生显微镜进行了空间和结构验证。构建机器学习算法以整合细胞外基质（ECM）结构指标与免疫参数，建立ICI耐药的多参数预测模型。结果：ECM重塑成为表征ICI耐药的主要蛋白质组学程序。定量空间成像显示，肿瘤内胶原密度增加和外周纤维紊乱与CD8+ T细胞浸润受损及免疫治疗失败显著相关。将胶原结构指标与免疫参数整合得到的预测评分在我们的队列中显示出对ICI-R和ICI-NR的良好区分能力，为未来在独立队列中的验证提供了框架。结论：我们的发现提示ECM重塑是MMRd EC中免疫排斥和ICI耐药的关键决定因素。这些发现支持开发基于胶原的空间生物标志物和靶向基质的策略，尽管该预测评分的临床效用需要在更大、独立的队列中进一步验证。