CCNE1过表达驱动cGAS-STING依赖的干扰素反应并使HRD阳性卵巢癌对免疫检查点阻断敏感

背景：高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中的同源重组缺陷（HRD）经典决定铂类化疗和聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的敏感性。尽管CCNE1扩增通常与BRCA突变互斥，但CCNE1过表达 paradoxically 在约4%–12%的病例中与HRD共存。我们研究了这种共存表型的临床影响和免疫景观，以揭示新的治疗脆弱性。方法：我们根据CCNE1表达和HRD状态对来自独立队列的HGSOC患者进行分层，以评估生存和治疗反应。使用单细胞RNA测序和多重心免疫荧光表征肿瘤免疫微环境。使用Brca1缺陷的ID8小鼠模型进行机制研究，并在体内和离体使用患者来源的肿瘤片段（PDTFs）平台评估抗PD-1治疗的疗效。结果：临床上，CCNE1过表达消除了HRD通常赋予的生存优势。然而，在生物学上，CCNE1高/HRD肿瘤表现出高度炎症的微环境，其特征是强大的多功能CD8+ T细胞和CXCL9+肿瘤相关巨噬细胞浸润。机制上，HRD背景中的CCNE1过表达加剧了复制应激和活性氧（ROS）积累，导致胞质DNA泄漏。这触发了cGAS–STING依赖的I型干扰素反应，该反应可被STING抑制或ROS清除剂逆转。因此，CCNE1高/HRD肿瘤在同基因小鼠模型和HGSOC PDTFs平台中对anti-PD-1治疗表现出深刻敏感性。结论：HRD卵巢癌中的CCNE1过表达驱动cGAS–STING依赖性炎症，将基因毒素难治性肿瘤转化为anti-PD-1治疗的高度脆弱靶标。