真实世界队列构建与基线特征采集
建立可评估P/L疗效与安全性的全国多中心真实世界队列并描述基线特征。
通过法国EAP国家登记处回顾性收集2022年3月至2023年12月接受P/L治疗的患者电子病历数据，在Institut Curie进行质量控制和内部一致性核查。
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帕博利珠单抗-仑伐替尼治疗转移性子宫内膜癌的疗效与安全性：法国多中心早期准入计划结果
Efficacy and safety of pembrolizumab-lenvatinib in metastatic endometrial cancer: results from the French multicenter early access program
实验完整度
中多中心回顾性真实世界队列，仅描述性疗效与安全性分析及Cox预后因素探索，无功能或机制验证实验。
主要模型
351例法国EAP入组的晚期或转移性子宫内膜癌患者 25家参与中心（大学医院、综合癌症中心和私立医院）
重点核对
仑伐替尼起始剂量：20 mg/日204例（62.8%），<20 mg/日121例（37.2%）；表中另列20 mg 215例、14 mg 77例、8/10 mg 53例，存在差异，需以Table 2为准并核对 帕博利珠单抗固定剂量200 mg i.v. 每3周 MMR状态：dMMR 46例（15.6%），pMMR 248例（84.4%），57例缺失 数据截止日期2023年12月31日；中位随访14个月 放疗与毒性分级采用CTCAE 5.0，疗效评估采用RECIST v1.1
摘要
背景：基于KEYNOTE-775试验，帕博利珠单抗-仑伐替尼（P/L）是含铂化疗后进展的晚期或转移性子宫内膜癌（a/m EC）患者的标准选择。然而，其真实世界适用性仍存疑虑，尤其是在较年长、较虚弱的患者以及关键试验中代表性不足或排除的侵袭性组织学亚型中。本研究旨在通过法国早期准入计划（EAP）评估P/L在常规实践中的有效性和耐受性。患者与方法：我们对2022年3月至2023年12月期间在国家EAP内治疗的患者进行了多中心回顾性分析。入组患者为组织学确诊、含铂化疗后进展的a/m EC。帕博利珠单抗200 mg每3周给药，仑伐替尼起始剂量最高20 mg/日。采用Kaplan–Meier法估计无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并用Cox回归探索预后因素。结果：共纳入来自25个中心的351例患者[中位年龄73岁；21.5%东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2]。癌肉瘤占8.9%。中位PFS为6.0个月[95%置信区间（CI）5.7-8.3]，中位OS为21个月（95% CI 18.6-22.9）。错配修复缺陷状态与PFS延长强相关（16个月对6个月，P < 0.001）。6个月时客观缓解率为41%，临床获益率为68%。PFS的独立不良预后因素包括ECOG >1、多发转移部位、微卫星稳定状态和癌肉瘤亚型。降低仑伐替尼起始剂量（37.2%的患者）未对PFS产生不良影响。96例患者（27.6%）因毒性永久停用仑伐替尼。结论：P/L在广泛真实世界人群中显示出有意义的活性，包括具有更侵袭性疾病特征的较年长患者以及以降低剂量起始仑伐替尼的患者。这些发现支持该联合方案在临床试验环境之外的持续获益，前提是仔细监测仑伐替尼并个体化给药。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 在法国早期准入计划的真实世界人群中，帕博利珠单抗-仑伐替尼治疗含铂化疗后进展的晚期或转移性子宫内膜癌的有效性和耐受性如何，尤其在较年长、ECOG较差及侵袭性组织学亚型患者中？
- 核心机制
- 文中未明确说明机制层面验证；仅提示dMMR状态与PFS延长独立相关，降低仑伐替尼起始剂量未对PFS产生不良影响，可能与后续剂量减少较少、总体暴露相似有关（推测性表述）。
- 主要证据
- 351例患者的多中心回顾性队列：中位PFS 6.0个月（95% CI 5.7-8.3），中位OS 21个月（95% CI 18.6-22.9），6个月ORR 41%、CBR 68%；dMMR者PFS 16个月对pMMR 6个月（P < 0.001）；降低起始剂量者mPFS 7.71个月对20 mg者6.1个月（P = 0.3）；Cox多因素显示ECOG >1、多发转移、癌肉瘤亚型为不良预后因素，dMMR为有利因素。
- 研究意义
- 作者认为该真实世界数据支持P/L在含铂失败后作为稳健治疗选择的持续获益，并将KEYNOTE-775结果外推至更广泛人群（包括老年、体能状态差及侵袭性组织学亚型患者），强调个体化毒性管理以优化结局。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
P/L给药与剂量管理
评估真实世界中P/L的起始剂量、减量和停药模式。
帕博利珠单抗200 mg i.v. 每3周；仑伐替尼起始剂量最高20 mg/日，由医院药房每月发放，治疗和减量由肿瘤科医师按药品说明书管理。
疗效评估
评估PFS、OS、客观缓解率和临床获益率。
采用Kaplan–Meier法估计PFS和OS，RECIST v1.1评估肿瘤反应，计算6个月ORR和CBR。
预后因素分析
探索与PFS、ORR和CBR相关的临床与病理因素。
采用单因素和多因素Cox比例风险回归，并对缺失数据进行多重插补敏感性分析。
安全性评估
评估P/L在真实世界中的不良事件谱和耐受性。
按CTCAE 5.0分级记录不良事件、剂量减量、暂时性和永久性停药。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 疗效评估 | RECIST v1.1疗效评价标准 | Oxford. United Kingdom | -- |
| 安全性评估 | 常见不良事件评价标准5.0版 | U.S Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute, Bethesda. MD | -- |
| 数据分析与统计 | Amelia R软件包 | Harvard University, Cambridge, Massachusetts | -- |
| R软件4.4.1版 | Vienna. Austria | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 研究人群入组 | 组织学确诊的晚期/复发子宫内膜癌，含铂化疗期间或之后进展，不适合根治性手术或放疗；年龄≥18岁女性；样本量351例，来自25家中心 阅读提示：Patients and methods—Patients and treatment；Table 1 |
| P/L给药方案 | 帕博利珠单抗200 mg i.v. 每3周；仑伐替尼起始剂量最高20 mg/日，实际分为20 mg、14 mg、8/10 mg；Table 1与Table 2关于起始剂量的例数不一致，需核对 阅读提示：Patients and treatment；Table 1；Table 2；Results—Patients' and tumor characteristics |
| 疗效终点定义与评估 | PFS与OS定义；RECIST 1.1评估；数据截止日期2023年12月31日；中位随访14个月 阅读提示：Statistics；Results—Treatment efficacy；Figure 1 |
| MMR状态判定 | dMMR 46例、pMMR 248例、57例缺失；由IHC或分子检测判定 阅读提示：Statistics；Table 1；Results |
| 预后因素多因素模型 | 进入模型的变量阈值、强制纳入年龄和既往铂暴露、后退法剔除标准P ≥ 0.05、多重插补M = 10 阅读提示：Statistics；Figure 2 |
| 安全性数据采集 | CTCAE 5.0分级；仑伐替尼和帕博利珠单抗停药与减量例数及原因分类 阅读提示：Data collection；Table 2；Table 3；Results—Safety |