原发至局部复发直肠癌的克隆演化揭示未治疗肿瘤中复发获得性潜在可靶向改变

背景：局部复发直肠癌（LRRC）发生于6-10%的根治性手术后患者。它常被视为简单的残留病灶，但越来越多证据表明LRRC在生物学上不同于原发肿瘤。未接受术前治疗的配对原发-复发样本中的克隆演化尚未被系统研究。方法：我们使用靶向二代测序分析了15对未接受术前治疗的原发和局部复发直肠癌的FFPE肿瘤标本，涵盖22个结直肠癌相关基因，包括TP53、KRAS、PIK3CA、MET和FGFR家族成员。选择性收集肿瘤区域以确保高肿瘤纯度。突变被分类为共享或独特，并评估变异等位基因频率（VAF）和克隆性（VAF>30%）。结果：在415个致病突变中，12/15对（80%）具有共享驱动改变，TP53在11对（73%）中共享。共享突变在复发中的VAF高于原发（中位数57.1% vs 47.6%；p=0.003）。独特突变在复发中略高（中位数5.4% vs 4.8%；p=0.048）。克隆突变在复发时VAF更高（中位数86.4% vs 49.8%；p=0.048），而克隆突变数量相当（32 vs 32）。在部分病例的复发灶中观察到涉及MET和FGFR家族基因的潜在可靶向改变，包括一些在克隆水平检测到的改变。结论：LRRC不仅是残留病灶，而是一种演化进展的肿瘤实体，其特征是主干驱动的持续和优势以及临床相关改变的获得。复发灶的分子分析可能指导治疗，因为仅原发肿瘤分析可能遗漏复发灶中存在的潜在可靶向改变。