多发性硬化患者完成克拉屈滨治疗后的长期疾病控制：CladStop队列的延长随访

Long-Term Disease Control Following Completion of Cladribine Treatment in Multiple Sclerosis: Extended Follow-Up of the CladStop Cohort

作者信息Irene Schiavetti, Alessio Signori, Angela Albanese, Jessica Frau, Eleonora Cocco, Lorena Lorefice, Sonia di Lemme, Roberta Fantozzi, Diego Centonze, Doriana Landi, Girolama Marfia, Elisabetta Signoriello, Giacomo Lus, Chiara Zecca, Claudio Gobbi, Rosa Iodice, Leonardo Malimpensa, Cinzia Cordioli, Diana Ferraro, Francesca Ruscica, Livia Pasquali, Anna Repice, Paolo Immovilli, Maria Teresa Ferrò, Simona Bonavita, Massimiliano Di Filippo, Gianmarco Abbadessa, Flora Govone, Maria Pia Sormani, CladStop Study Group, Gianmarco Abbadessa, Angela Albanese, Simona Bonavita, Martina Cardi, Emanuele Cassano, Diego Centonze, Eleonora Cocco, Antonella Conte, Cinzia Cordioli, Massimiliano Di Filippo, Sonia Di Lemme, Elena Di Sabatino, Roberta Fantozzi, Diana Ferraro, Maria Teresa Ferrò, Jessica Frau, Carolina Gabri Nicoletti, Claudio Gobbi, Flora Govone, Luigi Grimaldi, Paolo Immovilli, Rosa Iodice, Doriana Landi, Luigi Lavorgna, Lorena Lorefice, Giacomo Lus, Leonardo Malimpensa, Girolama Marfia, Giuseppina Miele, Francesca Napoli, Livia Pasquali, Anna Repice,

PMID42963188

期刊Eur J Neurol

发布时间2026-11

DOI10.1111/ene.70763

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实验完整度

中

多中心真实世界观察性队列，含临床、MRI、淋巴细胞及安全性结局观察，采用Kaplan–Meier、Cox和Poisson回归分析

主要模型

复发型多发性硬化患者真实世界队列（CladStop，N=204）

重点核对

时间零点定义为首次克拉屈滨给药后24个月 CladStop后随访≥6个月，平均随访44.2±8.6个月 NEDA-3定义为临床复发、MRI活动或6个月确认残疾进展的首次发生 ARR按12个月间隔计算安全性分析限定于CladStop至首次后续DMT启动期间

摘要

背景：在多发性硬化（MS）真实世界环境中，标准两年克拉屈滨疗程后的长期疾病控制特征仍不充分。我们在多中心CladStop队列治疗完成后的延长随访中评估了疾病控制、治疗重启和安全性。方法：纳入204例完成获批两年克拉屈滨方案且治疗完成后随访≥6个月的复发型MS患者。时间零点（“CladStop”）定义为首次克拉屈滨给药后24个月。共同主要终点为CladStop后至丧失无疾病活动证据（NEDA-3）的时间和年化复发率（ARR）。应用Kaplan–Meier分析、多变量Cox模型和混合效应Poisson回归。结果：CladStop后平均随访44.2±8.6个月。总体81/204例患者（39.7%）丧失NEDA-3。NEDA-3生存率在12个月为82.8%（95% CI 77.8–88.2），24个月为69.6%（95% CI 63.6–76.2），48个月为56.4%（95% CI 49.2–64.8）。42例患者（20.6%）复发，总体ARR为0.06（95% CI 0.04–0.08）。复发率随时间下降（每年率比0.74，95% CI 0.55–0.999；p=0.044）。29.9%的患者出现MRI活动，7.4%出现6个月确认的残疾进展。40.7%的患者启动了新的DMT。治疗期间复发预测更早启动DMT。结论：许多患者在完成克拉屈滨治疗后疾病控制仍持久。然而，超过40%在随访期间启动了后续DMT，表明延长无治疗缓解并非普遍。疾病再激活主要由炎症活动而非残疾恶化驱动。

建立延长随访队列与时间零点

为所有治疗后分析提供统一参考起点

纳入完成两年克拉屈滨疗程且CladStop后随访≥6个月的复发型MS患者，时间零点定义为首次克拉屈滨给药后24个月，更新随访并收集后续DMT、复发、MRI、EDSS、再治疗、淋巴细胞和不良事件信息

评估疾病控制主要终点

评估CladStop后NEDA-3丧失时间和ARR

采用Kaplan–Meier法分析至NEDA-3丧失时间，按12个月间隔计算ARR，并以混合效应Poisson回归评估复发率随时间变化

评估临床与MRI次要结局

描述复发、MRI活动和残疾进展的长期动态

分析至首次复发、首次MRI活动、确认残疾进展的时间，并汇总随访期间MRI扫描次数和监测强度

分析治疗后治疗决策

描述CladStop后DMT重启、再治疗及治疗序列

估算至首次后续DMT启动和克拉屈滨再治疗的时间，描述首选后续DMT及第二次后续DMT，并以多变量Cox回归探索相关因素

评估淋巴细胞恢复与安全性

描述治疗后免疫恢复动态及不良事件

在CladStop、12个月和24个月评估严重淋巴细胞减少比例及淋巴细胞类别转换，并逐个列出CladStop后不良事件

环节	核对要点
研究队列与时间零点	纳入标准（完成两年克拉屈滨疗程、CladStop后随访≥6个月）、时间零点定义（首次给药后24个月）、随访是否在治疗切换时删失阅读提示：Methods 2.1 Study Design and Data Collection
NEDA-3与ARR主要终点	NEDA-3复合定义、新DMT启动是否删失、ARR计算间隔、随访删失规则阅读提示：Methods 2.2 Outcomes与2.3 Statistical Analysis
MRI活动与确认残疾进展	MRI活动定义（钆增强和/或新T2病灶）、确认残疾进展EDSS阈值及6个月确认要求、MRI监测强度阅读提示：Methods 2.2 Outcomes；Results中MRI监测段落
治疗后DMT启动与再治疗	首次后续DMT、第二次后续DMT、克拉屈滨再治疗的定义及多变量Cox模型协变量阅读提示：Methods 2.2 Outcomes、2.3 Statistical Analysis；Results治疗段落
淋巴细胞与安全性分析	淋巴细胞分级标准、评估时间点（CladStop、12、24个月）、安全性分析限定期间、不良事件收集方式阅读提示：Methods 2.2 Outcomes、2.3 Statistical Analysis；Results淋巴细胞与不良事件段落

环节

核对要点

研究队列与时间零点

纳入标准（完成两年克拉屈滨疗程、CladStop后随访≥6个月）、时间零点定义（首次给药后24个月）、随访是否在治疗切换时删失

阅读提示：Methods 2.1 Study Design and Data Collection

NEDA-3与ARR主要终点

NEDA-3复合定义、新DMT启动是否删失、ARR计算间隔、随访删失规则

阅读提示：Methods 2.2 Outcomes与2.3 Statistical Analysis

MRI活动与确认残疾进展

MRI活动定义（钆增强和/或新T2病灶）、确认残疾进展EDSS阈值及6个月确认要求、MRI监测强度

阅读提示：Methods 2.2 Outcomes；Results中MRI监测段落

治疗后DMT启动与再治疗

首次后续DMT、第二次后续DMT、克拉屈滨再治疗的定义及多变量Cox模型协变量

阅读提示：Methods 2.2 Outcomes、2.3 Statistical Analysis；Results治疗段落

淋巴细胞与安全性分析

淋巴细胞分级标准、评估时间点（CladStop、12、24个月）、安全性分析限定期间、不良事件收集方式

阅读提示：Methods 2.2 Outcomes、2.3 Statistical Analysis；Results淋巴细胞与不良事件段落

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