TP53突变晚期胆道癌的临床分子特征及免疫检查点抑制剂增强疗效

背景：TP53突变是胆道癌（BTC）中最常见的改变之一，但其预后相关性及对免疫检查点抑制剂（ICI）的预测价值仍不明确。我们评估了晚期BTC中按TP53状态划分的临床分子特征、预后及ICI疗效。方法：回顾性分析来自日本和美国的接受组织或血浆二代测序的晚期BTC患者。组织测序用于主要分析，血浆ctDNA测序作为探索性队列评估。比较TP53野生型（WT）和TP53突变组之间的结局。使用多变量Cox模型评估非ICI与含ICI方案的治疗-TP53交互作用。使用TIDE和Hallmark基因集富集分析分析全转录组测序数据。结果：在基于组织的队列336例患者中，177例（52.7%）为TP53突变肿瘤。SMAD4、ERBB2、PTEN和CCNE1共改变在TP53突变肿瘤中富集，而IDH1、BAP1和FGFR2融合在WT肿瘤中更常见。TP53突变与更短PFS独立相关，而OS显示相似但不显著的趋势（PFS：HR 1.32，P=0.04；OS：HR 1.32，P=0.09）。TP53突变在非ICI队列中与更短PFS相关，但在ICI队列中PFS数值上更长，PFS的治疗-TP53交互作用显著（P<0.01）。血浆队列中观察到相似趋势。转录组分析（n=59；均为MSS）显示TP53突变肿瘤中TIDE评分更低。结论：TP53突变与不良预后相关，并可能预测从ICI中获益更大，支持生物标志物驱动的分层。