晚期乳腺癌中与德曲妥珠单抗诱导的间质性肺病相关的胚系药物遗传学变异：PROCURE项目

背景：德曲妥珠单抗（T-DXd）在晚期人表皮生长因子受体2（HER2）阳性和HER2低表达乳腺癌患者中已显示出显著的临床获益。然而，治疗相关不良事件——尤其是间质性肺病（ILD）或肺炎——是临床上的相关限制。虽然UGT1A1多态性影响其他拓扑异构酶I抑制剂为基础的治疗的毒性，但其在T-DXd相关毒性中的作用似乎有限。PROCURE项目旨在研究除UGT1A1外与T-DXd诱导的ILD相关的胚系药物遗传学变异。材料与方法：PROCURE项目是一项在26家西班牙机构进行的多中心转化研究。使用富集药物基因组学变异的Infinium Global Diversity Array对接受T-DXd治疗的晚期HER2阳性或HER2低表达乳腺癌患者的胚系DNA进行基因分型。对涉及药物代谢、转运、药效学和免疫介导的药物超敏反应的14个基因采用候选基因方法。使用逻辑回归模型评估与ILD/肺炎的关联。结果：共有290名具有临床和基因分型数据的患者纳入分析。中位年龄为58岁（范围34-94岁）。中位随访18.3个月[95%置信区间（CI）：15.4-20.5]后，队列记录了33例ILD病例（发生率11.4%）。最强的关联信号定位于人类白细胞抗原（HLA）区域内的变异，顶级单核苷酸多态性位于HLA-F附近（rs9258213；OR 6.8，95% CI 2.6-17.9，P = 9.5 × 10−5）。在SLCO1B1和CYP3A4（参与T-DXd转运和代谢的基因）中也观察到额外的关联。结论：本研究识别出HLA基因座内的宿主遗传变异和药物药代动力学途径可能是晚期乳腺癌患者T-DXd诱导的ILD的潜在贡献因素。尽管未确定明确的药物基因组学预测因子，这些发现为这种毒性的生物学机制提供了见解，并支持进一步研究药物基因组学生物标志物以改善风险分层和指导个性化T-DXd治疗。