SGK1介导的小胶质细胞吞噬功能缺陷驱动肌萎缩侧索硬化症的病理进展

小胶质细胞功能和转录组谱的改变是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的主要病理标志。然而，疾病进展过程中小胶质细胞吞噬活性的动态变化及其调控机制尚不清楚。在本研究中，我们观察到SOD1G93A小鼠疾病进展过程中小胶质细胞吞噬活性呈现阶段依赖性改变。单细胞RNA测序提示，这种变化与富集吞噬相关通路的小胶质细胞亚群丰度降低有关。转录组分析鉴定出血清和糖皮质激素调节激酶1（SGK1）是该过程的潜在介质。值得注意的是，在SOD1G93A小鼠中敲除SGK1与疾病发作后小胶质细胞对髓鞘碎片的清除改善以及对神经元物质的异常吞噬减少相关。我们的结果进一步表明，疾病发作后，髓鞘碎片和凋亡神经元的积累诱导SOD1G93A小鼠小胶质细胞中SGK1上调。在机制上，SGK1似乎通过抑制脂噬促进小胶质细胞中的脂质积累，从而损害小胶质细胞清除细胞碎片的能力。此外，用GSK650394对SGK1进行药理学抑制可减轻SOD1G93A小鼠的运动缺陷并延长生存期。总之，我们的发现为SGK1在ALS模型中调节小胶质细胞吞噬功能提供了先前未被认识的作用证据，并支持SGK1作为SOD1突变相关ALS模型的潜在治疗靶点。