产前对乙酰氨基酚暴露与睾丸体积较小相关：一项包含287名健康男婴的COPANA队列研究

研究问题：产前对乙酰氨基酚暴露是否与男性子代的睾丸功能相关？ 简要回答：产前对乙酰氨基酚暴露与男婴睾丸体积较小相关。 已知信息：对乙酰氨基酚（又称扑热息痛）为非处方药，孕妇使用频繁。动物研究和母婴队列的二次分析提示对乙酰氨基酚可能对睾丸发育产生不良影响。据我们所知，这是首个主要设计用于检验产前对乙酰氨基酚暴露与出生后睾丸功能关联的队列研究。 研究设计、规模、持续时间：前瞻性、观察性妊娠与出生队列，在大学医院开展（2020–2022年）。健康、单胎孕妇（n=685）在孕早期入组，589名婴儿（287名男婴）在3月龄时完成随访检查。 参与者/材料、场所、方法：在整个妊娠期间每2周前瞻性收集母亲对乙酰氨基酚使用情况（是/否及剂量）。根据胎儿男性化时间，参与者被分类为胎儿期任何时间暴露（n=137）、早期暴露（孕周≤15；n=81）、晚期暴露（孕周>15；n=118）或早期和晚期胎儿期均暴露（n=62）。未暴露男婴作为对照（n=150）。 男婴在婴儿期（即小青春期，平均年龄3.1月±0.3 SD）接受检查。预设主要结局：肛门生殖器距离（AGD）、睾丸体积和循环睾酮水平。 主要结果和机会的作用：跨暴露窗口，产前对乙酰氨基酚暴露一致地与3月龄时睾丸体积较小相关。效应估计值在早期和晚期胎儿期均暴露的男婴中最大；对乙酰氨基酚剂量中位数（四分位距（IQR））8.5 g（4.0–16.6），睾丸体积（β）−34.1 mm³，95% CI −65.5至−2.7，P=0.033。 局限性、注意原因：不能排除适应症导致的残余混杂。研究的普适性可能受哥本哈根镇痛药研究（COPANA）队列同质性的影响。需要纵向随访以评估成年期生殖健康。 发现的更广泛意义：在这项前瞻性人类队列研究中，产前对乙酰氨基酚暴露与小青春期（出生后下丘脑–垂体–性腺轴激活的短暂时期，被认为是评估未来生殖功能的关键窗口）睾丸体积减小相关。 funding：Rigshospitalet研究委员会通过 grants（E-22778-02）和（E-22717-21）支持本工作。研究还由Læge Sofus Carl Emil Friis og hustru Doris Friis‘Legat（F-23936-01）、Aase og Ejnar Danielsens Foundation（20-10-0367）、Helsefonden（20-B-0388）、Axel Muusfeldt fond（2020-0385）和丹麦内分泌干扰物质中心（CeHoS）（2022-23219）资助。本文作为MERLON项目的一部分完成，资助协议编号101137411。MERLON项目由欧盟资助。然而，表达的观点和意见仅代表作者，不一定反映欧盟或欧洲健康与数字执行局（HADEA）的观点。欧盟和HADEA均不对其负责。 披露：D.M.K.从Merck获得演讲费。A.J.从Ipsen、Novo Nordisk和Sandoz获得演讲费。A.J.是一个部门的负责人，该部门从Novo Nordisk和Lundbeck获得无限制研究资助。所有其他作者声明无利益冲突。 试验注册号：哥本哈根镇痛药研究（COPANA）（ClinicalTrials.gov NCT04369222）。 关键词：对乙酰氨基酚，妊娠，产前暴露，睾丸体积，小青春期，男性生殖发育 这对患者意味着什么？ 本研究检验了妊娠期间使用对乙酰氨基酚是否与男婴睾丸发育和功能相关。 对乙酰氨基酚在妊娠期间常用，通常被认为安全。然而，实验研究提出担忧，胎儿期暴露可能影响男性生殖系统发育。与以往人类研究相比，我们的前瞻性设计包括整个妊娠期间对乙酰氨基酚使用的详细信息，以及对男婴睾丸发育和功能相关参数的全面检查。 孕妇在整个妊娠期间每两周报告对乙酰氨基酚使用情况，287名男婴在婴儿期接受检查。检查包括超声测量睾丸体积、肛门生殖器距离（与胎儿暴露于男性性激素相关的标志物）和血液睾酮水平。 我们发现产前对乙酰氨基酚暴露与男婴睾丸体积较小相关。早期和晚期胎儿期均暴露的男婴，平均睾丸体积比未暴露男婴小8%。 由于这是观察性研究，我们不能得出对乙酰氨基酚导致观察到的差异的结论。然而，研究结果提示产前对乙酰氨基酚暴露可能与睾丸发育和功能的某些方面相关。长期临床重要性仍未知，需要进一步研究对暴露儿童进行长期随访，以确定观察到的差异是否持续并对以后生活中的生殖健康有影响。