CDState从bulk肿瘤RNA测序数据中解析恶性细胞异质性

肿瘤内转录异质性（ITTH）指单个肿瘤内存在多种细胞状态，使癌症治疗复杂化并导致治疗反应差异。尽管单细胞RNA测序（scRNA-seq）能解析这种复杂性，但其成本和技术要求限制了大规模使用。Bulk RNA-seq提供了可扩展的替代方案，但需要计算方法将bulk转录组去卷积为不同的细胞状态。现有的监督方法依赖准确的参考数据，而许多癌症类型缺乏此类数据；无监督方法则未针对捕获恶性区室内的异质性而设计。为解决这些局限，我们开发了CDState，一种基于非负矩阵分解的无监督去卷积方法，带有和为一约束和基于余弦相似度的优化，利用bulk RNA-seq数据推断恶性细胞状态。CDState使用来自五种癌症类型的pseudobulk scRNA-seq数据集展示了稳健性，在估计状态特异性基因表达和细胞比例方面优于现有的无监督方法。应用于癌症基因组图谱的33种癌症类型，CDState揭示了反复出现的基因程序，包括上皮-间质转化、MYC靶点和氧化磷酸化，是恶性ITTH的主要贡献者。恶性状态比例与临床特征相关，包括患者生存和治疗反应。最后，TP53、KRAS、PIK3CA、SOX2和SATB1等基因的突变和拷贝数改变被鉴定为跨癌症类型恶性细胞ITTH的潜在遗传驱动因素。本研究证明了CDState从bulk RNA-seq数据表征恶性细胞状态的实用性，为在大规模癌症图谱中研究恶性细胞ITTH建立了框架。