解剖学定义的运动表型揭示肌萎缩侧索硬化进展轨迹、神经丝轻链谱与生存期的分离

背景：肌萎缩侧索硬化（ALS）的临床异质性可能反映结构化的疾病轨迹。本研究探讨解剖学定义的运动表型是否捕捉到与疾病进展、血清神经丝轻链（NfL）和生存期相关的可重复模式。方法：在一项纳入1307例ALS患者的多中心队列中，根据起病区域、向垂直远端身体区域传播的时间（早期≤12个月 vs. 较晚）以及上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）功能障碍程度对运动表型进行分类。使用Friedman检验和Kendall's W评估中心间一致性。使用组间比较和Cox回归模型分析表型与ALS进展率（ALSPR）、NfL和生存期的关联。结果：表型分类在各中心间一致（Kendall's W 0.75–0.89）。起病表型与ALSPR、NfL和生存期显著相关（p < 0.001）。躯干起病显示最低的log(NfL/ALSPR)，表明快速进展与相对NfL升高之间的分离。早期传播是疾病侵袭性的最强标志物，具有更高的ALSPR、升高的NfL和降低的生存期（HR 2.93，p < 0.001）。在早期传播中，NfL随进展不成比例地增加，表明NfL与功能下降的相对解偶联。UMN/LMN平衡和LMN为主受累的表型与较短的生存期相关（HR 2.51，p < 0.001）。结论：解剖学定义的运动表型识别出具有不同临床和神经丝谱的可重复ALS轨迹。早期传播提供了疾病侵袭性的可操作风险标志物，而上下运动神经元联合功能障碍或下运动神经元为主在预后上不利。这些发现支持将结构化表型分析整合到预后模型和临床试验分层中。