大麻与精神分裂症的关系：一项基于遗传学的视角

背景与目的：流行病学研究支持重度、高效力大麻使用对首发精神病的作用，而遗传因果关系模型则提示精神分裂症对大麻使用倾向存在反向因果效应。本研究旨在评估大麻使用障碍（CUD）与精神分裂症（SCZ）之间的遗传关联，并在校正烟草使用影响后，检验CUD的易感性是否与SCZ易感性增加存在因果关系。研究设计：本研究采用已发表的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据。通过基因组结构方程模型、潜在因果变量分析和多变量孟德尔随机化方法，系统考察了CUD、大麻使用史、规律烟草使用史、尼古丁依赖与SCZ之间的遗传关联，并检验了CUD易感性与SCZ易感性之间的因果关系。数据来源：所用GWAS汇总统计数据源自国际研究联盟先前发表的成果。研究对象：本研究使用的GWAS汇总统计数据样本量范围为161,405至357,806名欧洲血统个体。测量指标：以CUD和SCZ的全基因组汇总统计数据为主要测量指标，同时将大麻使用史、规律烟草使用史和尼古丁依赖的汇总统计数据作为基因组结构方程模型和多变量孟德尔随机化分析的附加变量纳入。主要发现：即使在同时纳入大麻使用史、规律烟草使用史和尼古丁依赖作为预测因子的情况下，CUD的遗传易感性仍与SCZ显著相关（β=0.29，95%置信区间[CI]=0.11-0.46，P=0.001）。关于因果关系的证据存在不一致性：潜在因果变量分析未发现因果关系的证据（遗传因果比例=-0.08，95%CI=-0.40-0.23，P=0.87），但多变量孟德尔随机化分析表明，在考虑附加风险因素（大麻使用史、规律烟草使用史和尼古丁依赖）后，CUD对SCZ易感性具有显著的风险增加效应（β=0.10，95%CI=0.02-0.18，P=0.02）。结论：大麻使用障碍的遗传易感性与精神分裂症存在显著关联，这种关联独立于烟草使用和大麻使用史的影响。关于两者之间是否存在因果关系的证据尚不一致。