全蛋白质组MR鉴定吸烟相关蛋白
识别受吸烟行为遗传预测影响的循环血浆蛋白。
使用三种吸烟遗传工具（GISmkInit、GILSI、GICigDay）对UKB-PPP中2,922种血浆蛋白进行蛋白质组范围MR，并经过敏感性分析、替代工具、反向MR和从不吸烟者阴性对照筛选。
关于丁香通
公司信息
个人用户
企业机构
无忧采购 轻松科研
- 移动端
全蛋白质组遗传分析鉴定ASGR1为连接吸烟与缺血性心脏病的潜在生物标志物
Proteome-wide genetic analyses identify ASGR1 as a potential biomarker linking smoking with ischemic heart disease
实验完整度
中基于UKB-PPP等公共GWAS汇总数据的MR、共定位、MVMR、PheWAS及UKB个体水平观察性分析，无体外或动物实验验证
主要模型
UKB-PPP血浆蛋白质组队列（34,557人） deCODE血浆蛋白质组队列（35,559人） Fenland血浆蛋白质组队列（10,804人） ARIC血浆蛋白质组队列（7,213人）
重点核对
ASGR1的顺式pQTL rs55714927与IHD的ABF共定位PP.H4=0.91 两步MR估计ASGR1介导吸烟对IHD效应的比例为6.35%（95% CI 2.61–10.09%，P=8.77×10−4） MVMR中调整BMI后吸烟–ASGR1关联增强（β=0.52，95% CI 0.37–0.67，P=9.42×10−12） UKB观察性分析中当前吸烟者较从不吸烟者ASGR1水平更高（β=0.44，95% CI 0.41–0.48，P=3.02×10−150） UKB前瞻性分析中ASGR1每升高1个标准差， incident IHD风险HR=1.25（95% CI 1.20–1.29，P=1.68×10−28）
摘要
吸烟增加多种疾病风险，但其涉及的生物学机制仍不完全清楚。本研究刻画吸烟相关蛋白质谱，以识别可能介导吸烟效应的因果性生物标志物。在欧洲血统人群中，遗传预测的吸烟暴露与93种（共2922种）蛋白质水平显著相关，包括去唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）水平升高。ASGR1水平与缺血性心脏病（IHD）的正相关得到共定位支持（假设4的后验概率=0.91），并在两步孟德尔随机化分析中估计可解释吸烟对IHD效应的6.35%（95%置信区间2.61–10.09%，P=8.77×10−4）。在网络分析中，遗传预测的ASGR1水平与超过100种血浆蛋白水平呈负相关，包括生长停滞特异性蛋白6，且所有这些蛋白均以rs55714927（即ASGR1的顺式蛋白质数量性状位点）作为反式蛋白质数量性状位点。在从不吸烟者中进行的敏感性分析发现ASGR1与IHD之间存在非统计学显著的残余关联，这与可能的水平多效性一致，体重指数被提示为潜在 Contributing 通路。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 吸烟通过哪些循环血浆蛋白介导其对缺血性心脏病等疾病的风险，以及这些蛋白是否具有因果性生物标志物作用。
- 核心机制
- 吸烟升高循环ASGR1水平，ASGR1部分介导吸烟对IHD及高脂血症、甘油三酯等心脏代谢性状的效应，并可能通过以GAS6等为代表的循环蛋白网络传播下游效应；BMI相关通路可能参与残余关联。
- 主要证据
- 基于UKB-PPP等队列的全蛋白质组MR鉴定93种吸烟相关蛋白；cis-MR与ABF共定位支持ASGR1与IHD共享因果变异（PP.H4=0.91）；两步MR估计ASGR1介导吸烟对IHD效应的6.35%；在ARIC、deCODE、Fenland中重复ASGR1–IHD关联；UKB观察性分析显示吸烟与ASGR1水平及ASGR1与IHD发病的正相关。
- 研究意义
- 提示ASGR1是连接吸烟与IHD风险的潜在分子中介和生物标志物，ASGR1相关蛋白网络尤其是GAS6为未来评估ASGR1调控的心血管获益与潜在肝脏风险提供研究方向。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
cis-MR与共定位评估蛋白–疾病因果关联
检验93种吸烟相关蛋白对五种吸烟相关疾病的潜在因果效应，并区分共享因果变异与LD关联。
对至少有一个cis-pQTL的80种蛋白进行cis-MR，评估其与IHD、T2D、COPD、缺血性卒中、肺癌的关联；对显著蛋白–疾病对进行ABF和SuSiE共定位。
MVMR与独立队列重复验证
评估血管风险因素对吸烟–ASGR1关联的混杂，并在独立蛋白质组队列中重复关键关联。
使用MVMR同时建模吸烟与BMI、T2D等血管风险因素；在ARIC、deCODE、Fenland中重复吸烟–ASGR1及ASGR1–IHD关联，并进行固定效应meta分析。
UKB个体水平观察性三角验证
在个体水平数据中验证遗传学发现的观察性关联。
使用UKB蛋白质组亚样本，以多变量线性回归评估吸烟状态/行为与ASGR1水平关联，以Cox比例风险模型评估ASGR1与 incident IHD关联。
PheWAS与两步MR介导分析
刻画ASGR1的广泛表型关联，并量化ASGR1及其网络蛋白对吸烟–性状关联的介导比例。
在CMDKP和MVP中查询ASGR1 lead cis-pQTL rs55714927的表型关联；使用两步MR估计ASGR1介导吸烟–性状关联的比例，并构建ASGR1反式蛋白网络评估网络蛋白介导效应。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
共定位与因果变异解析
表型组关联与网络分析
功能富集与注释
遗传数据质控与工具构建
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 血浆蛋白质组检测 | Olink邻近延伸分析 | Olink | -- |
| SomaScan v.4 | -- | -- | |
| 基因型数据处理 | PLINK | -- | -- |
| GWAS meta分析 | METAL | -- | -- |
| 功能富集分析 | clusterProfiler v.4.2.2 | -- | -- |
| 孟德尔随机化分析 | TwoSampleMR v.0.6.24 | -- | -- |
| 孟德尔随机化敏感性分析 | MR-PRESSO v.1.0 | -- | -- |
| 多变量孟德尔随机化 | MVMR v.0.4 | -- | -- |
| 贝叶斯共定位 | coloc v.5.2.3 | -- | -- |
| SuSiE共定位 | susieR v.0.12.35 | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 全蛋白质组MR | 三种吸烟遗传工具的SNP数量、F统计量、方差解释比例；蛋白检测平台与样本量；Bonferroni阈值P<5.70×10−6 阅读提示：Methods 'Stage 1: effects of smoking behaviors on the circulating plasma proteome' 及Supplementary Table 2 |
| cis-MR与共定位 | cis-pQTL定义（±1 Mb，P<1.7×10−11）；疾病关联Bonferroni阈值P<6.25×10−4；共定位窗口±250 kb及ABF先验 阅读提示：Methods 'Stage 2: causal effects of smoking-related proteins on disease outcomes' 及Supplementary Tables 10–15 |
| MVMR与独立队列重复 | 血管风险因素工具来源；条件F统计量（BMI纳入时最低9.3）；各队列样本量及平台 阅读提示：Methods 'Stage 3: MVMR, replication and observational triangulation' 及Supplementary Table 18 |
| UKB观察性分析 | 吸烟分类定义；协变量列表；ASGR1四分位分组；随访时间与IHD定义；排除标准 阅读提示：Methods 'Observational analyses in the UKB' 及Supplementary Table 21 |
| PheWAS与介导分析 | CMDKP和MVP表型数量及Bonferroni阈值；两步MR公式；网络蛋白筛选标准（共定位PP.H4>0.80、Steiger方向一致） 阅读提示：Methods 'Stage 4: phenome-wide association and mediation analyses' 及Supplementary Tables 22–28 |