机械敏感的Stanniocalcin-1抑制平滑肌细胞增殖并减轻实验性肺动脉高压

背景：特发性肺动脉高压（IPAH）由进行性血管重构驱动，尤其是平滑肌细胞（SMC）增殖。目前的联合血管扩张剂治疗已显著改善预后，但在呼吸系统合并症等亚组中预后仍然不佳。血管内静水压升高是IPAH的标志，但其对肺动脉SMC的直接作用尚不清楚。我们旨在使用新开发的静水加压系统模拟高血压血流动力学，以识别压力反应性介质。方法：来自4例IPAH患者的肺动脉SMC暴露于高静水压（70/40 mm Hg，60 bpm）。转录组分析识别差异表达基因，并通过定量聚合酶链反应验证。功能研究包括PIEZO1（压电型机械敏感离子通道组件1）调节、rhSTC1（重组人stanniocalcin-1）处理、溴脱氧尿苷掺入和细胞周期调节因子的Western blotting。在野生型和Stc1–/–小鼠中评估慢性缺氧诱导的肺动脉高压，通过血流动力学和组织学分析，并给予或不给予气管内rhSTC1给药。结果：RNA测序揭示STC1是IPAH SMC中的压力诱导基因。PIEZO1激活上调STC1，而敲低减弱此反应。STC1在IPAH肺中上调，而rhSTC1减少肺动脉SMC增殖并增加p-p53、p21和p27表达。缺氧下的Stc1–/–小鼠表现出显著更高的右心室收缩压和更大的肺动脉中膜厚度 than 野生型小鼠。常氧下Stc1–/–小鼠中CD68阳性巨噬细胞增加，缺氧后进一步升高。气管内给予rhSTC1减轻野生型和Stc1–/–小鼠的PAH。结论：静水压升高通过PIEZO1驱动STC1表达，提示IPAH中一种适应性但不足的保护性反应。调节STC1可能代表一种潜在的治疗方法。