肝脏ChREBP通过非转录抑制ApoM驱动心脏重塑

背景：病理性心脏重塑是众多心血管疾病的标志，并发展为心力衰竭。作为一种系统性疾病，从组织交互角度对心脏重塑的有效治疗仍远未满足。方法：使用肝细胞特异性ChREBP（碳水化合物反应元件结合蛋白）敲除（KO）或过表达小鼠、全身性ApoM（载脂蛋白M）KO小鼠以及腺相关病毒介导的肝脏ApoM敲低或过表达小鼠、心肌细胞特异性ChREBP过表达小鼠，以及S1PR1（1-磷酸鞘氨醇受体1）敲低小鼠，在异丙肾上腺素或横主动脉缩窄诱导的心脏重塑模型中进行研究。使用RNA测序和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析检测变化的通路以及ChREBP与SURF4（surfeit 4）之间的相互作用。结果：我们发现，在异丙肾上腺素或横主动脉缩窄诱导的小鼠中，ChREBP表达在肝脏而非心脏中增加，尤其是在肝细胞的细胞质中而非细胞核中。肝细胞特异性ChREBP缺失可防止异丙肾上腺素或横主动脉缩窄诱导的心脏重塑。机制上，肝细胞ChREBP缺失增加了肝脏中ApoM的表达及其分泌，这不是通过转录调控ApoM，而是通过释放SURF4增加其分泌。肝脏中ApoM过表达或注射含ApoM的高密度脂蛋白（HDL）均可通过心脏中的S1P（1-磷酸鞘氨醇）/S1PR1通路改善心脏重塑。结论：这项工作确定了肝脏ChREBP-SURF4-ApoM轴是心脏重塑的关键通路，诱导肝脏ApoM分泌构成了治疗心脏重塑和心力衰竭的新有前景的方法。