替索妥尤单抗治疗患者的分子特征分析鉴定出与临床活性相关的免疫通路

目的：替索妥尤单抗（TV）是一种组织因子（TF）特异性抗体偶联药物（ADC），在innovaTV 204研究中用于复发性或转移性宫颈癌（r/mCC）患者的评估。尽管TV与肿瘤细胞结合需要TF表达，但临床缓解被发现与TF水平无关。本研究旨在评估与TV拟定作用机制一致的基线肿瘤基因表达特征是否与临床结局相关。实验设计：对入组innovaTV 204（NCT03438396，一项在化疗后r/mCC患者中评估TV的II期、单臂、多中心试验）患者的治疗前肿瘤样本进行分子生物标志物分析。按临床缓解对免疫相关特征的基因表达分析进行分层。使用具有不同TF表达的肿瘤细胞系进行体外抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）实验。结果：多数患者确认存在TF表达，但与缓解无关。与自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞相关的基因特征高表达与临床结局改善相关。体外实验中，TV在不同TF表达水平下通过髓系介导的ADCP和NK介导的ADCC诱导肿瘤细胞死亡。结论：本研究为TV的作用机制提供了支持性证据，即通过直接细胞毒性和免疫效应细胞介导的机制发挥抗肿瘤作用。免疫相关基因特征与临床结局改善的关联支持TV在临床中的多模式作用机制，并为ADC在靶点表达异质性肿瘤中的疗效提供了进一步依据。