靶向胰岛的ZnT8抗体保护胰腺β细胞免受炎症应激

β细胞适应性不良的未折叠蛋白反应是1型和2型糖尿病的共同致病特征，但选择性恢复β细胞蛋白质稳态的治疗策略仍然有限。锌转运蛋白8（ZnT8）是一种胰岛限制性内质网（ER）驻留膜蛋白，在炎症应激下其折叠负担被放大。在此，我们展示细胞表面导向的ZnT8抗体被内化并作为选择性ZnT8分子伴侣，在多种糖尿病模型中保持β细胞功能。ZnT8分子伴侣作用在糖尿病前期的自身免疫非肥胖糖尿病（NOD）小鼠和炎症易感背景的肥胖相关糖尿病小鼠中保护β细胞，抑制适应性不良的ER应激和MHC I类分子过度表达。相反，在炎症抵抗的肥胖相关糖尿病或ZnT8非依赖性蛋白质毒性或直接β细胞细胞毒性模型中未观察到保护作用，表明ZnT8分子伴侣作用取决于ZnT8相关的炎症应激。一种人源化Fc沉默衍生物Isle43显示出持久的胰腺滞留，剂量依赖性地逆转NOD小鼠新发1型糖尿病，并在治疗停止后持续缓解。在分离的人胰岛中，ZnT8分子伴侣作用保留了细胞因子诱导的ZnT8和胰岛素减少，同时减弱HLA I类和结合免疫球蛋白的诱导。值得注意的是，程序性死亡配体1（PD-L1）在独立于细胞因子暴露的情况下被强烈诱导，将PD-L1确定为ZnT8分子伴侣作用的标志物。在体内，Isle43在移植的人胰岛中积累并保持糖尿病NOD严重联合免疫缺陷受体的移植物依赖性血糖控制。总之，这些发现将ZnT8折叠负担确定为炎症应激下β细胞蛋白质稳态的关键决定因素，并将靶向胰岛的ZnT8分子伴侣作用定义为在炎症依赖性糖尿病中保持β细胞功能的精准策略。