正常细胞与癌细胞的综合基因组分析阐明癌症中突变负荷升高

Comprehensive Genomic Analysis of Normal and Cancer Cells Elucidates the Elevated Mutational Burden in Cancer

作者信息Sophie Pénisson, Kameron Bates, Kunjur Manasa Upadhyaya, Kamel Lahouel, Mete Mülazımoğlu, Louka Monteiro de Sousa, Isaac Kohane, Jeffrey M Trent, Bert Vogelstein, Cristian Tomasetti

PMID42430563

期刊Cancer Res

发布时间2026-10

DOI10.1158/0008-5472.CAN-26-0117

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实验完整度

低

基于已发表WGS/WES数据和TCGA数据的生物信息学与统计建模分析，无原始实验验证。

主要模型

正常组织（膀胱、结肠、食管、肝、肺、前列腺、胃）癌症组织（TCGA原发未治疗肿瘤）癌症患者正常组织与无癌供体正常组织

重点核对

正常组织突变负荷按供体年龄归一化并外推至70岁癌症组织仅纳入年龄65–75岁、VAF>5%的常染色体SNV，排除MSI/MMR缺陷病例暴露因素（吸烟、酒精、肥胖、感染）调整以代表美国一般人群 Kruskal-Wallis检验、单侧Wilcoxon秩和检验、单侧Kolmogorov-Smirnov检验混合模型参数：chromothripsis比例pc取自文献，s取自文献，γ拟合观察中位数

摘要

自我更新的正常组织在每次分裂时都会产生若干体细胞突变。既往研究报道癌细胞比其正常对应细胞具有更多突变。正常组织与癌症之间突变负荷存在显著差异的原因尚不明确。为全面理解人类肿瘤发生，癌症中突变负荷的增加必须得到解释。在此，我们对来自五个不同器官的正常细胞和癌细胞的突变负荷进行了系统比较，揭示出癌细胞相较于非癌细胞突变负荷增加四倍。可解释癌症中突变负荷增加的三个假说是：经典假说，其中驱动基因突变解释较高的突变负荷；灾难性假说，其中极端突变事件导致大规模基因组改变；尾部假说，其中个体间基线突变率的差异解释了这些差异。通过正交观察进行检验表明，观察到的癌症突变负荷中位数和分布可被这些假说以不同程度的显著性解释，且只有尾部假说能轻易解释癌症患者正常组织相较于非癌症患者正常组织中位突变负荷的增加。总体而言，本研究表征了多种癌症类型相较于正常组织的突变负荷增加，并提供了对 contributing factors 的见解。本研究提出的一个涉及个体间基线突变率根本差异的合理假说可能对癌症预防策略具有启示意义。

正常组织突变负荷分布分析

量化正常组织体细胞突变负荷的个体内和个体间变异

从已发表WGS/WES研究获取临床正常组织SNV数据，按供体年龄归一化至70岁，拟合Gamma分布，比较五个器官的突变负荷分布。

正常与癌症组织突变负荷比较

定量比较正常细胞与癌细胞的突变负荷差异

从TCGA提取原发未治疗肿瘤WES数据，排除MSI/MMR缺陷病例，限制年龄65–75岁，与年龄归一化正常组织分布比较中位数和分布。

三种假说的数学建模与拟合

检验经典假说、灾难性假说和尾部假说能否解释观察到的癌症突变负荷中位数和分布

将癌症突变负荷分布建模为正常组织分布的数学变换（H1缩放、H2加性偏移、H3加权加缩放），拟合观察中位数或使用文献参数，计算Kolmogorov-Smirnov距离评估拟合优度。

癌症患者正常组织突变负荷分析

通过比较癌症患者与无癌供体正常组织的突变负荷，区分三种假说

比较食管、前列腺、膀胱、结肠、胃正常组织在癌症患者与无癌供体间的突变负荷，使用单侧Wilcoxon秩和检验。

个体内与个体间突变负荷变异分析

检验尾部假说预测的同一供体正常组织突变负荷一致性高于不同供体

对四个正常组织比较同一供体多个样本间与不同供体样本间的突变积累率差异，使用ANOVA和线性混合效应模型估计方差组分。

环节	核对要点
正常组织突变负荷数据来源	数据来源研究、器官类型、纳入/排除标准；比较分析仅使用无癌供体临床正常组织阅读提示：Materials and Methods 的 Data sources 小节及 Supplementary Tables S1-S2
癌症突变负荷数据来源	TCGA masked MAF文件、原发未治疗肿瘤、排除MSI/MMR缺陷病例阅读提示：Materials and Methods 的 Data sources 小节及 Supplementary Table S3
突变负荷估计与年龄归一化	SNV/Mb定义、正常组织按供体年龄归一化并外推至70岁、癌症组织限制年龄65–75岁和VAF>5% 阅读提示：Materials and Methods 的 Mutation burden estimation 小节及 Supplementary Fig. S1
暴露因素调整	吸烟、酒精、肥胖、感染暴露频率调整方法及乘性调整系数阅读提示：Materials and Methods 的 Exposure adjustment 小节及 Supplementary Table S4
假说模型参数	H1的s和m参数来源、H2的γ拟合值、H3的加权函数R(x)定义、混合模型pc值阅读提示：Materials and Methods 的 Hypothesis modeling 小节及 Supplementary Tables S5-S7
癌症患者正常组织比较	各器官癌症患者与无癌供体的样本量和供体数阅读提示：Fig. 4 图注及 Results 第3小节

环节

核对要点

正常组织突变负荷数据来源

数据来源研究、器官类型、纳入/排除标准；比较分析仅使用无癌供体临床正常组织

阅读提示：Materials and Methods 的 Data sources 小节及 Supplementary Tables S1-S2

癌症突变负荷数据来源

TCGA masked MAF文件、原发未治疗肿瘤、排除MSI/MMR缺陷病例

阅读提示：Materials and Methods 的 Data sources 小节及 Supplementary Table S3

突变负荷估计与年龄归一化

SNV/Mb定义、正常组织按供体年龄归一化并外推至70岁、癌症组织限制年龄65–75岁和VAF>5%

阅读提示：Materials and Methods 的 Mutation burden estimation 小节及 Supplementary Fig. S1

暴露因素调整

吸烟、酒精、肥胖、感染暴露频率调整方法及乘性调整系数

阅读提示：Materials and Methods 的 Exposure adjustment 小节及 Supplementary Table S4

假说模型参数

H1的s和m参数来源、H2的γ拟合值、H3的加权函数R(x)定义、混合模型pc值

阅读提示：Materials and Methods 的 Hypothesis modeling 小节及 Supplementary Tables S5-S7

癌症患者正常组织比较

各器官癌症患者与无癌供体的样本量和供体数

阅读提示：Fig. 4 图注及 Results 第3小节

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