HFE基因H63D多态性促进胰腺导管腺癌的侵袭性疾病表型

目的：关于HFE H63D多态性与胰腺导管腺癌（PDAC）之间的关联存在争议。本研究首先评估PDAC患者中H63D的频率，随后研究基因型与疾病表型之间的相关性。实验设计：通过对来自两个回顾性队列（未选择个体n=389或手术切除个体n=171）和一个可切除病例前瞻性队列（n=235）的795例PDAC患者进行基因分型，确定H63D的患病率。在未选择患者中回顾性评估H63D状态与临床病理变量之间的关联，并在手术候选者中前瞻性验证。还使用基因工程KCh67d小鼠模型和PDAC细胞系研究了H63D携带的表型影响。将空间转录组学应用于人PDAC样本，以确定基因型相关的微环境和细胞周期改变。结果：可切除PDAC患者中H63D的患病率（各队列分别为37.7%、37.4%和34%）高于不可切除疾病患者（22.4%）或普通人群（24.1%）。尽管如此，切除的H63D携带者预后显著更差，该变异成为较短无病生存期的独立预测因素（P=0.002）。因此，KCh67d小鼠发展出更早、更大的肿瘤，并伴有转移扩散增加。H63D PDAC细胞和肿瘤空间转录组学显示侵袭性增强、G1期积累和不依赖TGFβ的上皮–间充质转化（EMT）激活。结论：H63D变异与PDAC可切除性密切相关，并且矛盾地与较差的术后结局相关。在G1期富集的细胞背景下激活TWIST1依赖的EMT程序，是H63D PDAC更具侵袭性表型的基础，可能解释这一临床悖论。