RNF207通过增强MST1泛素化和降解调控Hippo-YAP通路促进结直肠癌生长

背景：结直肠癌全球死亡率位居第二，但其分子发病机制尚不完全清楚。越来越多证据表明，E3泛素连接酶通过泛素化调节关键癌蛋白的活性和稳定性，使其成为有希望的癌症治疗靶点。E3连接酶环指蛋白207（RNF207）被鉴定为参与心脏疾病的调节因子，但尚未在结直肠癌中被研究。方法：我们构建了RNF207过表达和敲低的结直肠癌细胞系，并通过CCK8、集落形成、迁移和侵袭实验研究了RNF207对结直肠癌细胞增殖和迁移的影响。在结直肠癌细胞系和人结直肠癌组织中，广泛研究了RNF207对Hippo-YAP信号通路的影响。通过Co-IP和泛素化实验探索了RNF207调控P-YAP和MST1的机制。最后，在裸鼠中研究了RNF207对结直肠癌生长的影响。结果：在此，我们证明结直肠肿瘤中RNF207表达升高与不良预后相关。功能研究表明，RNF207增强结直肠癌细胞的增殖和迁移。机制上，我们发现RNF207通过MST1依赖的方式调控Hippo-YAP信号促进结直肠癌进展。具体而言，RNF207与MST1相互作用，并通过依赖于E3连接酶活性的K48连接泛素化诱导其蛋白酶体降解，从而减弱YAP磷酸化并激活YAP驱动的转录。此外，在结直肠肿瘤中，RNF207的蛋白水平与MST1和P-YAP的蛋白水平显著负相关，降低RNF207的表达可有效抑制结直肠癌的生长。结论：总之，我们的发现揭示了RNF207在结直肠癌中的新致癌功能，即通过K48泛素化促进MST1降解，导致YAP过度激活。靶向RNF207-MST1-YAP轴可能代表结直肠癌治疗的潜在治疗策略。